Silenziamento epigenetico del gene PCSk9 coinvolto nella regolazione dei livelli di colesterolo nel sangue

L’editing dell’epigenoma, ovvero la possibilità di modulare il livello di attivazione di un gene senza intervenire sulla sua sequenza, sta emergendo come una nuova promettente strategia, terapeutica.

PCSk9 è un gene espresso negli epatociti e coinvolto nella regolazione dei livelli di colesterolo nel sangue. Alcune varianti mutate di questo gene causano l’ipercolesterolemia familiare, una condizione genetica rara caratterizzata dal rischio elevato di gravi malattie cardio e cerebro-vascolari, come infarto e ictus, anche in giovane età. In alcuni pazienti con la malattia, il gene è più attivo del normale e questo comporta una minor efficacia delle cellule del fegato nel “catturare” il cosiddetto colesterolo “cattivo”, LDL. La conseguenza è un innalzamento dei livelli di colesterolo nel sangue, a sua volta responsabile dell’aumento di rischio cardio-vascolare.

L’équipe coordinata da Angelo Lombardo, responsabile del laboratorio di Regolazione epigenetica e modificazione mirata del genoma all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano e professore all’Università Vita-Salute San Raffaele (UniSR), ha dimostrato che è possibile in modelli sperimentali “silenziare”  detto gene in modo duraturo ed efficiente in vivo mediante editing dell’epigenoma “hit-and-run”. Questo studio pone le basi per lo sviluppo di terapie personalizzate in vivo basate sul silenziamento epigenetico.

Per prima cosa i ricercatori hanno sviluppato molecole (chiamate in gergo editori) programmate per riconoscere e spegnere questo gene, aggiungendo particolari gruppi chimici alla sua sequenza. Il secondo passaggio è stato incapsulare gli editori in nanoparticelle lipidiche, analoghe a quelle utilizzate per i vaccini anti-Covid a base di mRna, che sono state infine somministrate in modelli murini.

Questo approccio potrebbe avere numerosi vantaggi rispetto ad altri trattamenti pur innovativi diretti contro PCSk9, trattandosi di una terapia da effettuare una sola volta nella vita, che non modifica la sequenza del Dna (con tutti i rischi che questo potrebbe comportare) e con effetti potenzialmente reversibili.

Cappelluti, M.A., Mollica Poeta, V., Valsoni, S., Quarato, P., Merlin, S., Merelli. I., Angelo Lombardo, A. Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing. Nature 627, 416–423 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07087-8