Pro e contro l’impiego di farmaci per la perdita di peso (agonisti del GLP-1RA)

Gli agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1RA) vengono sempre più utilizzati per trattare diabete e obesità. Tuttavia, la loro efficacia e i loro rischi non sono ancora stati completamente valutati Il primo studio volto a valutare l’impatto dei farmaci per la perdita di peso sulla salute umana nel suo complesso ha evidenziato un impatto “scoperta” sull’organismo, affermano i ricercatori.

L’analisi, che ha coinvolto circa due milioni di persone, ha collegato i farmaci a una migliore salute cardiaca, a una riduzione delle infezioni, a un minor rischio di abuso di droga e a un minor numero di casi di demenza.

I ricercatori statunitensi hanno anche avvertito che i farmaci “non sono esenti da rischi” e sembrano aumentare il dolore alle articolazioni e un’infiammazione potenzialmente mortale nel pancreas.

Tuttavia, i risultati necessitano di un’interpretazione molto attenta.

I farmaci per perdere peso sono diventati molto popolari, ma non è ancora stata raggiunta una piena comprensione di tutto ciò che producono nel nostro organismo. “Si tratta di un territorio inesplorato”, ha affermato il ricercatore principale, il dott. Ziyad al-Aly, epidemiologo clinico presso la Washington University.

Inizialmente, erano un trattamento comprovato per il diabete di tipo 2. Poi, la perdita di peso è stata notata come un effetto collaterale significativo, e Ozempic e Wegovy sono diventati nomi familiari.

Lo studio ha utilizzato i database del Dipartimento per gli Affari dei Veterani degli Stati Uniti per creare una coorte di persone con diabete che hanno iniziato la terapia con agonisti del GLP-1RA (n = 215.970) e sono stati confrontati con coloro che hanno iniziato sulfoniluree (n = 159.465), inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP4) (n = 117.989) o inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2) (n = 258.614), un gruppo di controllo composto da una proporzione uguale di individui che hanno iniziato sulfoniluree, inibitori della DPP4 e inibitori SGLT2 (n = 536.068) e un gruppo di controllo di 1.203.097 individui che hanno continuato l’uso di antiperglicemici non GLP-1RA (cure usuali). E’ stato utilizzato un approccio atto a mappare sistematicamente le associazioni dell’uso di GLP-1RA rispetto a ciascun comparatore per misurarne l’effetto su altre 175 malattie.

Rispetto alle cure abituali, l’uso di agonisti del GLP-1RA è stato associato a notevoli miglioramenti per la salute del cuore, con una riduzione dei casi di infarti, ictus, insufficienza cardiaca e pressione alta; è stato anche osservato un rischio ridotto di uso di sostanze (tra cui alcol, oppioidi e cannabis), pensieri suicidi, crisi convulsive e disturbi psicotici e neurocognitivi (tra cui malattia di Alzheimer e demenza), disturbi della coagulazione, malattie infettive e diverse condizioni respiratorie.

Nonostante la breve durata dello studio e il fatto che i pazienti assumessero i farmaci solo da 3,5 anni a causa della loro novità, è stata riscontrata una riduzione del 12% del morbo di Alzheimer.

Si è riscontrata anche una riduzione dell’incidenza del cancro al fegato, dei dolori muscolari e delle malattie renali croniche, nonché una notevole riduzione delle infezioni batteriche e della febbre.

D’altro canto, le persone che facevano uso di agonisti del GLP-1RA avevano maggiori probabilità di avere disturbi gastrointestinali, ipotensione, sincope, disturbi artritici, nefrolitiasi, nefrite interstiziale e pancreatite. Sensazione di malessere, mal di pancia, infiammazione allo stomaco, diverticolite (rigonfiamenti nell’intestino che possono essere dolorosi) ed emorroidi erano più comuni con Ozempic o Wegovy.

I dati, pubblicati sulla rivista Nature Medicine, hanno inoltre evidenziato una maggiore frequenza di abbassamento della pressione sanguigna, con conseguenti svenimenti, mal di testa, disturbi del sonno, calcoli renali, infiammazioni renali e una serie di dolori alle ossa e alle articolazioni, tra cui l’artrite.

Le spiegazioni per l’impatto apparentemente così ampio di questi farmaci sono allo stesso tempo ovvie e misteriose.

Perdere peso in eccesso migliorerebbe a sua volta la salute. Ad esempio, si pensa che livelli più bassi di apnea notturna, quando il respiro si ferma e riprende mentre si dorme, siano dovuti alla perdita di peso attorno alla lingua e alla gola, che può bloccare le vie aeree.

Ma sembra che i farmaci alterino direttamente anche il comportamento delle cellule e dei tessuti dell’organismo.

Il dott. Aly ha detto: “L’obesità fa male al cervello. L’obesità fa male alla salute mentale. L’obesità fa male al cuore. L’obesità potrebbe essere la madre di tutti i mali”.

Ozempic e Wegovy contengono lo stesso principio attivo, il semaglutide, in dosi diverse e imitano l’ormone peptide-1 simile al glucagone. Rilasciato dall’intestino dopo aver mangiato, il GLP-1 viaggia attraverso il sangue e si attacca a piccoli recettori sulla superficie delle cellule cerebrali. Questo comunica al cervello che c’è del cibo nello stomaco ed è il motivo per cui le persone hanno meno fame dopo aver mangiato.

Tuttavia, i recettori che rispondono al GLP-1 si trovano in tutto il corpo, anche nel cuore e in alcune parti del sistema immunitario.

“È molto chiaro che questa classe di farmaci sembra sopprimere i meccanismi di ricompensa [nel cervello], quindi inibisce l’impulso a cercare alcol, tabacco e gioco d’azzardo”, ha affermato il dott. Aly.

Nel frattempo, livelli più bassi di infiammazione, il campanello d’allarme del sistema immunitario, potrebbero avere un’ampia gamma di conseguenze sulla salute.

“Bambini zempici”

La gamma di benefici per la salute potrebbe rafforzare la tesi che alcuni soggetti facciano uso di questi farmaci, ha affermato il dott. Aly. “Se a ciò si aggiungono ulteriori benefici per le persone che sono realmente a rischio di queste patologie, si ottiene un valore aggiunto”, ha affermato. Ma per coloro il cui peso non influisce sulla salute, “forse il rischio che stanno comprando è in realtà molto più alto del beneficio”.

Tuttavia, lo studio presenta degli inconvenienti che ne limitano i risultati.

La maggior parte dei veterani erano uomini bianchi, quindi non erano inclusi effetti specifici per le donne, come il fenomeno aneddotico del miglioramento della fertilità e degli inaspettati “bambini Ozempic”.

E potrebbero esserci delle ragioni per cui ad alcuni è stato prescritto Ozempic o Weygovy, anziché altri farmaci, che potrebbero fornire spiegazioni alternative per alcuni dei risultati.

Effetto protettivo

Approfonditi studi clinici hanno già dimostrato i benefici per la salute del cuore (e la nausea è un noto effetto collaterale), ma altri risultati dovranno essere sottoposti a test altrettanto rigorosi.

L’Alzheimer si manifesta più di un decennio prima della comparsa dei sintomi, ma questo studio suggerisce che anche solo pochi anni di assunzione di semaglutide hanno un effetto protettivo.

Sono già in corso delle sperimentazioni per verificare se questo effetto sia reale.

Il professor Sir Stephen O’Rahilly, dell’Università di Cambridge, ha affermato che lo studio deve essere interpretato “con cautela”, ma ha fornito “utili rassicurazioni” sulla sicurezza dei farmaci nelle persone affette da diabete.

La “scoperta più sorprendente” è stato l’aumento del dolore alle articolazioni, poiché la perdita di peso dovrebbe ridurre la pressione sulle articolazioni. Ma il fatto che alcune cellule del sistema immunitario presentassero recettori GLP-1 significava che l’impatto di questi farmaci era “in un certo senso imprevedibile” e mentre alcuni disturbi infiammatori potevano essere alleviati, “altri potrebbero plausibilmente essere esacerbati”, ha affermato il professor O’Rahilly.

Xie Y, Choi T, Al-Aly Z. Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists. Nat Med. 2025 Jan 20. doi: 10.1038/s41591-024-03412-w. Epub ahead of print. Erratum in: Nat Med. 2025 Jan 31. doi: 10.1038/s41591-025-03542-9. PMID: 39833406.