Le Ciclossigenasi

La prostaglandina-endoperossido sintasi, o ciclossigenasi, o COX, è un enzima appartenente alla classe delle ossidoreduttasi, che catalizza la conversione di acido arachidonico (un acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio) in endoperossido prostaglandinico o  prostaglandine attivando una cascata che porta alla produzione di molecole che svolgono un ruolo di primaria importanza nel processo infiammatorio.

Le prostaglandine (PG) vengono sintetizzate grazie all’azione coordinata di diversi enzimi. Il primo passaggio è rappresentato dall’idrolisi dell’acido arachidonico associato ai fosfolipidi di membrana a opera di specifiche acil-idrolasi sensibili alle variazioni intracellulari di calcio. Successivamente, l’acido arachidonico subisce una serie di ossidazioni enzimatiche mediate dalla PGH-sintasi, enzima che svolge due diverse attività catalitiche: quella di ciclossigenasi, inibita irreversibilmente dall’acido acetilsalicilico e in generale dai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) responsabile della formazione dell’endoperossido ciclico PGG2; e quella di perossidasi, che riduce il gruppo −OOH della PGG2 a −OH con la formazione di PGH2.

L’utilizzo dei FANS come antinfiammatori ha permesso di chiarire i meccanismi molecolari che sono alla base dell’attività farmacologica di tali composti. Studi recenti hanno dimostrato l’esistenza di una seconda isoforma della PGH-sintasi, la PGH-sintasi 2 (o PGHS-2 o COX2), di cui è stata identificata sia la sequenza aminoacidica sia la struttura cristallina. Esistono quindi due distinte ciclossigenasi (COX1 e COX2) con un’omologia del 60%, che presentano un’identica attività catalitica e proprietà cinetiche simili. Le PGH-sintasi sono proteine integrali di membrana la cui espressione varia a seconda delle condizioni.

La maggior parte delle cellule contiene la COX1 come enzima costitutivo, mentre alcune cellule nucleate, per es. i monociti, esprimono de novo la isoforma COX2 in risposta a stimoli di tipo infiammatorio. Si ritiene quindi che la COX1 agisca quale enzima responsabile del mantenimento delle normali funzioni fisiologiche, mentre la isoforma COX2 sarebbe l’enzima direttamente coinvolto nell’evoluzione del quadro infiammatorio. Il controllo farmacologico delle due isoforme da parte dei classici farmaci antinfiammatori non steroidei è diverso: i FANS classici inibiscono preferenzialmente la isoforma COX1 e soltanto a dosi o concentrazioni più elevate agiscono anche sulla COX2; tale osservazione potrebbe quindi giustificare gli effetti indesiderati, per es. a livello gastrico e renale, che caratterizzano i FANS classici.

Nel 2002 alla COX1 e COX2 si è aggiunta la COX3 molto espressa a livello dell’ipotalamo il quale regola la temperatura corporea anche in caso di febbre. Ecco perché una sostanza come il Paracetamolo (Tachipirina, Efferalgan, Zerinol) funge soprattutto da antipiretico e, secondariamente, da antidolorifico, mentre è quasi priva di efficacia antinfiammatoria.

Pertanto, dell’enzima ciclossigenasi sono note tre differenti isoforme:

• COX-1: si tratta dell’isoforma costitutiva normalmente espressa nelle cellule e coinvolta nella loro omeostasi.
• COX-2: è un’isoforma inducibile, ciò significa che essa non è sempre funzionante ma viene attivata solo in seguito a danno tissutale; è responsabile della sintesi delle cosiddette prostaglandine pro-infiammatorie.
• COX-3: si ritiene che questa isoforma si trovi a livello centrale, anche se molte delle sue caratteristiche e funzioni rimangono al momento incomprese.

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Questa classe di farmaci è tra le più utilizzate al mondo e deve il proprio nome alla distinzione che si fa sulla base della struttura chimica tra gli antinfiammatori che derivano dal cortisone (detti anche cortisonici o steroidei) e quelli, appunto, che hanno una struttura non-steroidea. Esistono diversi principi attivi che rientrano nella categoria dei FANS, tutti quanti sono accomunati dallo stesso meccanismo di azione.

Il bersaglio dei farmaci antinfiammatori non steroidei o FANS è rappresentato proprio dall’enzima ciclossigenasi: ostacolandone l’attività, infatti, i FANS impediscono la cascata di reazioni che porterà alla sintesi delle prostaglandine pro-infiammatorie, riducendo pertanto, l’infiammazione e i sintomi ad essa associati, ma anche febbre e dolore. Pertanto i FANS hanno un effetto antiinfiammatorio, analgesico ed antipiretico, tutti relativi alla loro interazione con la cascata dell’acido arachidonico.

In base al particolare tipo di COX su cui agiscono si distinguono FANS non selettivi, ovvero i farmaci antinfiammatori non steroidei che agiscono su entrambe le tipologie di COX-1 e 2, ed i FANS selettivi, cioè quelli che inibiscono soltanto la COX-2. Questi ultimi farmaci prendono il nome di COXIB. I FANS non selettivi e i COXIB hanno gli stessi effetti antinfiammatori.

Nel gruppo dei FANS non selettivi, quelli cioè che bloccano in varia misura la COX-1 e la COX-2, troviamo l’acido acetilsalicilico (normalmente conosciuto con il nome di aspirina), il naprossene, l’ibuprofene, il diclofenac, la nimesulide, il ketoprofene, l’indometacina, il ketorolac, il piroxicam, meloxicam, il dexketoprofene.

Mentre in quello dei FANS attivi quasi esclusivamente sulla COX-2, troviamo i farmaci chiamati celecoxib, etoricoxib, firocoxib, mavacoxib, robenacoxib.

Gli antinfiammatori non steroidei non selettivi presentano una serie di effetti indesiderati tipici e comuni che possono essere ricondotti all’inibizione dell’isoforma costitutiva COX-1, come gli effetti a carico della mucosa gastrica. I FANS non selettivi agendo anche sulla COX-1 annullano gli effetti benefici che le prostaglandine hanno sui tessuti dove sono espresse normalmente, come ad esempio nelle cellule dello stomaco dove svolgono un effetto gastroprotettivo sulla mucosa gastrica, favorendo la produzione di muco e l’aumento del flusso sanguigno; inibendo la produzione di prostaglandine, i FANS non selettivi impattano negativamente sulla mucosa gastrica con un effetto gastrolesivo.

I COXIB invece, agendo soltanto sulla COX-2 nei tessuti infiammati, hanno un minore potenziale di gastrolesività. Per contro, lo squilibrio che si crea tra COX-2 (inibita) e COX-1 (attiva) fa si che i COXIB possano modificare alcuni parametri della coagulazione del sangue ed avere effetti negativi sul sistema cardiovascolare, tra cui un rischio più elevato di sviluppare ictus e infarto acuto del miocardio a causa dello squilibrio che si viene a creare tra le prostacicline (la cui produzione è stimolata dalla COX-2) e i trombossani (la cui produzione è stimolata dalla COX-1). Le prostacicline hanno un’azione vasodilatatoria mentre i trombossani sono vasocostrittori e promuovono la formazione di trombi, evento particolarmente problematico nei pazienti affetti da aterosclerosi. Infatti, il processo aterosclerotico causa un aumento della produzione di trombossano e il ruolo della COX-2 diventa molto importante con la produzione di prostaciclina che previene la formazione di trombi nei vasi sanguigni.

Per questo motivo l’uso dei FANS selettivi, laddove necessario, va attentamente monitorato dal medico prescrittore e valutato in base al rischio cardiovascolare del paziente.

I FANS sono ampiamente utilizzati in tutto il mondo; essi vengono impiegati per il trattamento di una grandissima varietà di disturbi, da quelli meno gravi fino ad arrivare al trattamento di patologie di natura reumatica e non.

Grazie al loro meccanismo d’azione i FANS sono in grado di:

• Ridurre vasodilatazione ed edema;
• Ridurre il dolore grazie all’inibizione della sintesi di prostaglandine che sensibilizzano i recettori del dolore (i nocicettori) all’azione dei mediatori dell’infiammazione (l’effetto di riduzione del dolore in caso di mal di testa ed emicrania è probabilmente riconducibile alla riduzione della vasodilatazione indotta sempre dalle prostaglandine);
• Ridurre la febbre attraverso l’inibizione della sintesi della prostaglandina E2. Va precisato, tuttavia, che l’innalzamento della temperatura corporea – quindi la febbre – viene regolato anche da altri sistemi di tipo non prostaglandinico.
• Infine, molti FANS sono anche in grado di esercitare un’azione di tipo antiaggregante piastrinica mediante l’inibizione della sintesi di trombossano proprio a livello delle piastrine. Benché questa proprietà sia considerata uno svantaggio per la maggior parte degli antinfiammatori non steroidei in quanto fonte di interazioni farmacologiche ed effetti indesiderati, l’azione antiaggregante esercitata dall’acido acetilsalicilico viene tuttora sfruttata in ambito terapeutico.

Indicazioni terapeutiche

I FANS sono una classe di farmaci con molti principi attivi, diversi tra di loro, utilizzati nel trattamento dei più svariati disturbi e malattie ma con caratteristiche farmacologiche comuni.

In linea di massima, gli antinfiammatori non steroidei (FANS) sono farmaci utilizzati per alleviare il dolore (analgesici) ridurre l’infiammazione (antiflogistici), abbassare la temperatura corporea in caso di febbre (antipiretici).

I FANS sono impiegati generalmente per alleviare i sintomi del mal di testa, del ciclo mestruale doloroso (dismenorrea), di strappi muscolari, del raffreddore e dell’influenza, dell’artrite e di altre malattie che causano dolore cronico.

Sebbene i FANS siano usati da gran parte della popolazione, non sono adatti a tutti e possono a volte provocare effetti indesiderati.

Interazioni con altri farmaci

Alcuni FANS possono interagire in maniera imprevedibile con altri farmaci, compromettendo l’efficacia della terapia e aumentando il rischio di effetti indesiderati.

È molto importante avvisare il medico se, oltre ai FANS, si sta già assumendo:

un altro FANS

• aspirina a basso dosaggio o altri farmaci anticoagulanti
• ciclosporina, farmaco utilizzato per la cura di malattie autoimmuni come l’artrite o la colite ulcerosa
• diuretici, farmaci utilizzati a volte per la pressione alta
• litio, farmaco utilizzato per curare il disturbo bipolare o la depressione maggiore
• metotressato, farmaco utilizzato per la cura dell’artrite reumatoide
• antidepressivi, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Se non si è sicuri che un farmaco che si sta assumendo possa essere preso insieme ai FANS, leggere il foglietto illustrativo, o chiedere al medico o al farmacista.

Appendice

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Il gruppo dei FANS comprende numerosissimi principi attivi, largamente usati in terapia per il trattamento di molti disturbi e malattie.

In base alla struttura chimica i FANS vengono suddivisi in cinque gruppi:

1. I salicilati: I salicilati sono i primi FANS ad essere stati sintetizzati e impiegati in terapia; oggi, l’acido salicilico viene utilizzato in campo farmaceutico e in cosmesi solo per uso cutaneo come agente cheratolitico. L’acido acetilsalicilico è entrato in terapia nel 1899 col nome di “Aspirina“, dato dal direttore del reparto di farmacologia dell’industria Beyer, in Germania. E’ impiegato per la sua azione antiflogistica, analgesica, antipiretica ed infine antiaggregante.

Gli effetti indesiderati più comuni interessano il tratto gastroenterico (ad esempio, nausea vomito, peggioramento dei sintomi dell’ulcera, ecc.) a livello del quale i salicilati e l’acido acetilsalicilico possono causare irritazione.

2. Gli acidi arilalcanoici: è il gruppo di FANS più vasto; può, a sua volta, essere ulteriormente suddiviso in due sottogruppi

• acidi arilacetici ed eteroarilacetici che comprendono
  1. indometacina: si stima che la sua attività analgesica sia dieci volte maggiore di quella dell’acido acetilsalicilico;
  2. diclofenac: disponibile all’interno di moltissimi medicinali
• acidi arilpropionici ed eteroarilpropionici: appartengono a questo sottogruppo di FANS principi attivi come:
  1. ibuprofene
  2. ketoprofene
  3. naprossene
  4. flurbiprofene
  5. ketorolac

3. Gli acidi fenamici o acidi N-arilantranilici;

• acido mefenamico (non più in commercio in Italia);
• acido flufenamico (disponibile solo all’interno di creme cutanee in associazione ad altri principi attivi).

4. Gli oxicam:

• piroxicam;
• meloxicam;
• tenoxicam;
• lornoxicam;
• cinnoxicam.

5. I derivati pirazolonici.

• fenilbutazone
• acido flufenamico

Per la scelta di quale farmaco usare, essa spetta solo ed esclusivamente al medico dopo un’attenta valutazione di tutti gli aspetti metabolici e sensibilità individuale.

Non esistono infatti grosse differenze nell’attività antinfiammatoria tra i diversi tipi di FANS, bensì negli effetti collaterali, oltre che nelle interazioni farmacologiche. Questi aspetti quindi, rendono ancora più importante il consulto con il proprio medico che – dopo aver determinato la necessità di far assumere farmaci antinfiammatori al proprio assistito – dovrà selezionare quale principio attivo è meglio somministrare, sia in funzione del tipo di disturbo che si vuole trattare, sia in funzione delle condizioni di salute generali del paziente stesso (ad esempio, presenza di allergie, patologie concomitanti, gravidanza, allattamento, ecc.) e dell’eventuale presenza di altre terapie farmacologiche in atto.