L’autotassina come bersaglio terapeutico per il cancro al pancreas

L’autotaxina è un possibile fattore responsabile della resistenza delle cellule tumorali ai trattamenti chemioterapici, in particolare la secrezione di autotassina è un meccanismo stromale di resistenza adattativa all’inibizione del TGFβ nell’adenocarcinoma duttale pancreatico.

La scoperta è stata fatta dal gruppo di ricerca diretto da Davide Melisi, docente di oncologia medica dell’Università di Verona e responsabile dell’Unità di Terapie sperimentali dell’Azienda ospedaliera universitaria di Verona, e rappresenta un passo in avanti per il trattamento del cancro al pancreas.

I dati raccolti con questo studio dimostrano che il microambiente del tumore pancreatico, e in particolare i suoi fibroblasti, rispondono all’inibizione del Tgfß (Transforming growth factor beta) con la produzione di un nuovo fattore, l’autotaxina. Quest’ultima a sua volta induce resistenza e limita l’attività di questa strategia terapeutica. I ricercatori hanno dimostrato questo effetto sia in animali di laboratorio con cancro del pancreas, sia in pazienti trattati nell’ambito di sperimentazioni cliniche. L’impiego combinato di inibitori di Tgfß e del nuovo inibitore di autotaxina, IOA289, rende le cellule tumorali molto più sensibili alla chemioterapia. Su questa base è stata avviata una sperimentazione clinica di fase 1 della combinazione dell’inibitore di autotaxina, IOA289, con la chemioterapia in pazienti con nuova diagnosi di malattia avanzata.

Lo studio

L’inibitore del recettore TGFβ galunisertib ha dimostrato efficacia nei pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) nello studio randomizzato di fase II H9H-MC-JBAJ, che ha confrontato galunisertib più l’agente chemioterapico gemcitabina con la sola gemcitabina. Tuttavia, ulteriori segnali paracrini stromali potrebbero conferire una resistenza adattativa che limita l’efficacia di questa strategia terapeutica. Qui, abbiamo scoperto che l’autotassina, un enzima secreto che promuove l’infiammazione e la fibrosi generando acido lisofosfatidico (LPA), media la resistenza adattativa all’inibizione del recettore TGFβ. Il blocco della segnalazione del TGFβ ha indotto l’inclinazione dei fibroblasti associati al cancro (CAF) verso un fenotipo infiammatorio (iCAF). Gli iCAF erano responsabili di una significativa secrezione di autotassina. L’autotassina paracrina ha aumentato la segnalazione LPA-NFκB nelle cellule tumorali che hanno innescato la resistenza al trattamento. L’inibitore dell’autotassina IOA-289 ha soppresso l’attivazione di NFκB nelle cellule PDAC e ha superato la resistenza a galunisertib e gemcitabina. In modelli murini ortotopici immunocompetenti, IOA-289 ha esercitato sinergia con galunisertib nel ripristinare la sensibilità alla gemcitabina. Ancora più importante, il trattamento con galunisertib ha aumentato significativamente i livelli plasmatici di autotassina nei pazienti arruolati nello studio H9H-MC-JBAJ e la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata significativamente più lunga nei pazienti senza aumento di autotassina dopo il trattamento con galunisertib rispetto a quelli con aumento di autotassina. Questi risultati stabiliscono che la secrezione di autotassina da parte dei CAF è aumentata dall’inibizione del TGFβ e che i livelli di autotassina circolante predicono la risposta all’approccio terapeutico combinato di gemcitabina più galunisertib.

Significato: l’inibizione del TGFβ indirizza i fibroblasti associati al cancro verso un fenotipo infiammatorio che secerne autotassina per guidare la resistenza adattativa nel PDAC, rivelando l’autotassina come bersaglio terapeutico e biomarcatore della risposta al galunisertib.

Pietrobono S, Sabbadini F, Bertolini M, Mangiameli D, De Vita V, Fazzini F, Lunardi G, Casalino S, Scarlato E, Merz V, Zecchetto C, Quinzii A, Di Conza G, Lahn M, Melisi D. Autotaxin Secretion Is a Stromal Mechanism of Adaptive Resistance to TGFβ Inhibition in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Res. 2024 Jan 2;84(1):118-132. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0104. PMID: 37738399; PMCID: PMC10758691.