La soppressione di ceramide e sfingosina-1-fosfato S1P contribuisce alla disfunzione endoteliale e alle malattie cardiometaboliche nei topi

Una nuova ricerca condotta da ricercatori della Weill Cornell Medicine e pubblicata su Nature Communications ha individuato un sorprendente colpevole alla base delle malattie cardiovascolari associate a obesità e diabete: non la presenza di determinati grassi, ma la loro soppressione. Lo studio mette in discussione la convinzione convenzionale che un tipo di grasso chiamato ceramidi si accumuli nei vasi sanguigni causando infiammazione e rischi per la salute. Invece, i loro risultati rivelano che quando le ceramidi diminuiscono nelle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni, possono essere dannose e causare malattie croniche. Ironicamente, questi risultati potrebbero in definitiva portare a terapie che mantengano elevati livelli di questi lipidi protettivi nei pazienti obesi.

Le ceramidi sono presenti in tutto il corpo e nell’endotelio, il sottile rivestimento interno dei vasi sanguigni. Questi lipidi cerosi regolano il tono dei vasi sanguigni, dilatandoli o contraendoli per modulare la pressione sanguigna. Contribuiscono anche a prevenire la formazione di coaguli di sangue, mantenendo il sangue fluido attraverso l’estesa rete di arterie e vene del corpo.

Si pensava che alti livelli di ceramidi nell’endotelio dei vasi sanguigni contribuissero alle malattie cardiovascolari, ma questa conclusione è stata estrapolata da dati in vitro su cellule. Questo è il primo studio in vivo che misura i livelli di lipidi nelle cellule endoteliali di un modello animale. Nei topi obesi alimentati con una dieta ricca di grassi, le ceramidi non si , osservando accumulano, ma diminuiscono rispetto ai topi magri.

I ricercatori hanno scoperto l’importanza delle ceramidi nei vasi sanguigni due anni fa, osservando che livelli ridotti di ceramidi in topi altrimenti sani causano una grave infiammazione dei vasi sanguigni nel cervello, formazione di coaguli e morte. L’anno scorso, il team ha riferito che la produzione di ceramidi aumenta come risposta protettiva in un modello murino di malattia coronarica. In definitiva, quando la ceramide viene scomposta dall’organismo, produce un composto chiamato sfingosina-1-fosfato (S1P), che si accumula e protegge i topi dalle malattie cardiovascolari. Ma quando questo processo non funziona, i topi rimangono vulnerabili.

I ricercatori hanno anche scoperto che due proteine, Nogo-B e ORMDL, riducevano la produzione di ceramidi e S1P nell’obesità. Questa riduzione porta ad un aumento della pressione sanguigna, a una regolazione vascolare alterata e a livelli di glucosio più elevati, tutti fattori che contribuiscono a patologie cardiometaboliche che colpiscono il cuore (sistema cardiovascolare) e il metabolismo energetico, come diabete, ipertensione, coronaropatia e ictus.

Per comprendere come queste diverse molecole interagiscono, i ricercatori hanno testato ciò che accade nei modelli animali. I topi obesi alimentati con una dieta ricca di grassi presentavano bassi livelli di ceramidi e S1P, ma alti livelli di Nogo-B. Questi topi mostravano segni di infiammazione, diabete e ipertensione. A questo punto i ricercatori hanno eliminato Nogo-B solo nell’endotelio dei vasi sanguigni in un modello murino. Questi topi hanno lo stesso peso corporeo e lo stesso diabete dei controlli, ma la salute dei loro vasi sanguigni è molto migliore”, ha affermato il Dott. Di Lorenzo, uno degli autori della ricerca. “Eliminando questo inibitore, abbiamo preservato la salute vascolare. Questo ha anche dimostrato che la regolazione del metabolismo delle ceramidi causa disfunzione vascolare e infiammazione nell’obesità.”

Lo studio suggerisce che colpire questo percorso metabolico potrebbe avere molteplici effetti benefici nel trattamento delle malattie cardiometaboliche legate all’obesità. “Il Nogo sopprime la biosintesi delle ceramidi, quindi se riuscissimo a identificare un farmaco in grado di bloccare il Nogo-B, potremmo ripristinare i livelli di ceramidi a un sano equilibrio, combattendo non solo l’obesità e il diabete, ma anche preservando direttamente il corretto funzionamento dei vasi sanguigni”, ha affermato.

Rubinelli L, Manzo OL, Sungho J, Del Gaudio I, Bareja R, Marino A, Palikhe S, Di Mauro V, Bucci M, Falcone DJ, Elemento O, Ersoy B, Diano S, Sasset L, Di Lorenzo A. Suppression of endothelial ceramide de novo biosynthesis by Nogo-B contributes to cardiometabolic diseases. Nat Commun. 2025 Feb 25;16(1):1968. doi: 10.1038/s41467-025-56869-9. PMID: 40000621; PMCID: PMC11862206.