In sperimentazione un farmaco capace di prevenire il danno intestinale e l’infiammazione indotti dal glutine nei celiaci

Un nuovo farmaco sperimentale potrebbe aiutare a proteggere la mucosa intestinale dei celiaci dai danni innescati dal consumo di glutine. La molecola in questione, identificata per ora con la sigla ZED1227, è un inibitore della transglutaminasi 2 (TG2), un farmaco che blocca la produzione di un enzima coinvolto nella genesi della malattia.

Il Prof. Detlef Schuppan, direttore dell’Istituto di Immunologia Traslazionale dell’Università di Mainz (Germania), ha sviluppato un nuovo farmaco che è in fase di studio per il trattamento della malattia celiaca. Si tratta della molecola identificata per ora con la sigla ZED1227, un inibitore selettivo della transglutaminasi tissutale 2 (TG2), un enzima che svolge un ruolo chiave nella patogenesi della celiachia deamidando i peptidi del glutine dietetici, il che facilita la presentazione antigenica e una forte risposta delle cellule T anti-glutine.

In uno studio clinico internazionale di Fase 2a, il Prof Schuppan ha dimostrato che il farmaco ZED1227 è in grado di bloccare il meccanismo immunologico che nei soggetti celiaci innesca la risposta infiammatoria responsabile dell’atrofia dei villi intestinali. Nello studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista New England Journal of Medicine nel 2021 (vol 385:pag.35-45) un gruppo di pazienti celiaci ha ingerito una dose di 3 grammi di glutine ogni giorno per sei settimane unitamente al farmaco ZED 1227 in tre dosaggi diversi (10, 50 e 100 milligrammi al giorno), mentre un ulteriore gruppo di celiaci ha ricevuto, oltre ai 3 grammi di glutine, nelle 24 ore un placebo. Il farmaco ZED 1227 si è dimostrato in grado di proteggere efficacemente la mucosa intestinale dal danno indotto dal glutine a tutte le dosi, maggiormente alle dosi più elevate (50 e 100 milligrammi), mentre il gruppo di controllo che aveva assunto il placebo presentava ricomparsa dell’infiammazione a livello intestinale. In questo studio preliminare il nuovo farmaco si è dimostrato privo di effetti collaterali.

Sulla base dei risultati incoraggianti, ottenuti dallo studio sopra citato, è stato pianificato un trial clinico internazionale di fase 2b per il trattamento di pazienti con celiachia che non rispondono completamente alla dieta priva di glutine (celiachia non-responder). Lo studio, iniziato nell’ottobre 2021, è attualmente in fase di arruolamento e alcuni centri Italiani, sono stati inclusi in questo progetto. E’ doveroso sottolineare che il nuovo farmaco è ancora in fase di sperimentazione e che i promettenti risultati finora ottenuti vanno confermati su un numero elevato di celiaci prima di arrivare alla registrazione ed approvazione per la sua eventuale commercializzazione. Come la maggior parte dei farmaci attualmente in studio, fra cui ad esempio la pillola con enzimi (glutenasi) per digerire il glutine in vivo, anche il farmaco ZED 1227 non si propone come terapia alternativa alla dieta aglutinata ma piuttosto come un ulteriore supporto da affiancare alla dieta aglutinata per “neutralizzare” quantità moderate di glutine contenute in alimenti non ben definiti o involontariamente contaminati da glutine durante i processi di lavorazione o preparazione.

Fonte: Schuppan D, Mäki M, Lundin KEA, Isola J, Friesing-Sosnik T, Taavela J, Popp A, Koskenpato J, Langhorst J, Hovde Ø, Lähdeaho ML, Fusco S, Schumann M, Török HP, Kupcinskas J, Zopf Y, Lohse AW, Scheinin M, Kull K, Biedermann L, Byrnes V, Stallmach A, Jahnsen J, Zeitz J, Mohrbacher R, Greinwald R; CEC-3 Trial Group. A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease. N Engl J Med. 2021 Jul 1;385(1):35-45. doi: 10.1056/NEJMoa2032441. PMID: 34192430.
Isola J, Mäki M, Hils M, Pasternack R, Viiri K, Dotsenko V, Montonen T, Zimmermann T, Mohrbacher R, Greinwald R, Schuppan D. The Oral Transglutaminase 2 Inhibitor ZED1227 Accumulates in the Villous Enterocytes in Celiac Disease Patients during Gluten Challenge and Drug Treatment. Int J Mol Sci. 2023 Jun 28;24(13):10815. doi: 10.3390/ijms241310815. PMID: 37445994; PMCID: PMC10341493.
Dotsenko V, Tewes B, Hils M, Pasternack R, Isola J, Taavela J, Popp A, Sarin J, Huhtala H, Hiltunen P, Zimmermann T, Mohrbacher R, Greinwald R, Lundin KEA, Schuppan D, Mäki M, Viiri K; CEC-3 Investigators. Transcriptomic analysis of intestine following administration of a transglutaminase 2 inhibitor to prevent gluten-induced intestinal damage in celiac disease. Nat Immunol. 2024 Jul;25(7):1218-1230. doi: 10.1038/s41590-024-01867-0. Epub 2024 Jun 24. PMID: 38914866; PMCID: PMC11224021.