Il DNA circolare extracromosomiale (ecDNA) alimenta l’aggressività del tumore al pancreas

Il cancro al pancreas è uno dei tumori più letali al mondo, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 13%. Questa prognosi sfavorevole è dovuta sia alla diagnosi tardiva che alla straordinaria capacità del tumore di adattarsi e resistere alle terapie. Ora, uno studio condotto da ricercatori dell’Università di Verona, dell’Università di Glasgow e del Botton-Champalimaud Pancreatic Cancer Centre ha scoperto alcune cellule del cancro pancreatico acquisiscono un importante vantaggio di sopravvivenza perché contengono copie di geni critici per il cancro, come MYC, su frammenti circolari di DNA che esistono al di fuori dei cromosomi, le strutture che contengono la maggior parte del nostro materiale genetico.

Conosciuti come ecDNA o DNA extracromosomiale, questi elementi genetici fluttuano nel nucleo della cellula, permettendo alle cellule tumorali di aumentare rapidamente l’espressione genica, modificare la loro forma e sopravvivere in ambienti altrimenti ostili.

Il cancro al pancreas è uno dei tumori più letali al mondo, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni del 13%. Questa prognosi sfavorevole è dovuta sia alla diagnosi tardiva che alla straordinaria capacità del tumore di adattarsi e resistere alle terapie. Viene spesso chiamato un ‘killer silenzioso’ proprio perché è difficile da rilevare fino a quando è troppo tardi; parte della sua letalità deriva dalla capacità delle cellule tumorali di ‘cambiare forma’ sotto stress. Il nuovo studio dimostra che l’ecDNA gioca un ruolo chiave in questo processo.

Il gene MYC è noto per stimolare la crescita delle cellule tumorali. I ricercatori hanno scoperto che alcune cellule del cancro pancreatico possiedono copie extra di geni importanti, proprio come il gene MYC, su piccoli frammenti circolari di DNA, detti ecDNA o DNA extracromosomiale, che fluttuano liberamente nel nucleo della cellula. Questi frammenti non fanno parte dei cromosomi tradizionali, ma possono aumentare rapidamente l’attività dei geni coinvolti nella crescita del tumore. In effetti, quando il gene si trova su ecDNA, le cellule tumorali possono avere decine o addirittura centinaia di copie aggiuntive, rendendole più forti e resistenti ai trattamenti. Inoltre, la presenza di ecDNA permette alle cellule di cambiare rapidamente la propria forma e il loro comportamento per adattarsi a condizioni difficili, come la mancanza di nutrienti o l’azione delle terapie.

Questa flessibilità evidenzia l’eterogeneità intratumorale del cancro pancreatico, in cui molteplici sottopopolazioni coesistono e rispondono in modo differente ai trattamenti. Questo spiega perché colpire una sola popolazione di cellule tumorali spesso non è sufficiente per sconfiggere il cancro, contribuendo invece alla resistenza alla terapia.

Per studiare questo fenomeno, i ricercatori hanno utilizzato organoidi, cioè piccole repliche tridimensionali dei tumori pancreatici create in laboratorio a partire da cellule dei pazienti. Questi modelli permettono di osservare come si comportano realmente le cellule tumorali, offrendo una visione più precisa del loro adattamento.

Gli scienziati hanno scoperto che gli organoidi con alti livelli di ecDNA contenente MYC riuscivano a sopravvivere anche senza segnali di crescita essenziali, diventando più autosufficienti. Inoltre, queste cellule con ecDNA tendevano a svilupparsi in forme più aggressive e disorganizzate.

Sebbene solo il 15% dei campioni analizzati contenesse ecDNA, le cellule con questa caratteristica sembrano essere particolarmente aggressive e resistenti ai trattamenti. Questa scoperta suggerisce che individuare e colpire l’ecDNA potrebbe offrire nuove strategie terapeutiche. Ad esempio, i ricercatori ipotizzano che si potrebbero sviluppare farmaci per spingere le cellule tumorali a produrre livelli elevati di MYC e per bloccare i meccanismi che permettono alle cellule di mantenere l’ecDNA, indebolendo così il tumore.

Questa scoperta offre una nuova prospettiva su come il cancro al pancreas riesca ad adattarsi e sopravvivere. La ricerca ha fatto un passo importante per comprendere meglio il tumore del pancreas. Sapere che il tumore può cambiare forma e comportamento così rapidamente rende ancora più chiaro quanto sia importante trovare terapie capaci di colpire queste cellule in modo mirato ed efficace.

Fiorini E, Malinova A, Schreyer D, Pasini D, Bevere M, Alessio G, Rosa D, D'Agosto S, Azzolin L, Milite S, Andreani S, Lupo F, Veghini L, Grimaldi S, Pedron S, Castellucci M, Nourse C, Salvia R, Malleo G, Ruzzenente A, Guglielmi A, Milella M, Lawlor RT, Luchini C, Agostini A, Carbone C, Pilarsky C, Sottoriva A, Scarpa A, Tuveson DA, Bailey P, Corbo V. MYC ecDNA promotes intratumour heterogeneity and plasticity in PDAC. Nature 2025 Mar 12. doi: 10.1038/s41586-025-08721-9. Epub ahead of print. PMID: 40074906.