Gli ormoni dello stress potrebbero spiegare come l’obesità provoca il diabete

Secondo un nuovo studio, condotto da Rutgers Health e da altre istituzioni, e pubblicato su Cell Metabolism, l’obesità provoca resistenza all’insulina aumentando l’attivazione del sistema nervoso simpatico e il rilascio dell’ormone dello stress noradrenalina. Sicché gli ormoni dello stress (e non la compromissione della segnalazione insulinica cellulare) potrebbero essere la causa principale del diabete correlato all’obesità.

Gli scienziati hanno a lungo pensato che l’obesità causasse il diabete compromettendo il modo in cui l’insulina segnala all’interno del fegato e delle cellule adipose. Tuttavia, la nuova ricerca mostra che l’eccesso di cibo e l’obesità aumentano il sistema nervoso simpatico del corpo, la risposta “combatti o fuggi”, e che l’aumento del livello degli ormoni dello stress noradrenalina ed epinefrina contrasta gli effetti dell’insulina, anche se la segnalazione cellulare dell’insulina funziona ancora.

Gli autori hanno osservato che nei topi normali l’eccesso di cibo aumenta l’ormone dello stress noradrenalina nel giro di pochi giorni, il che indica la rapidità con cui il cibo in eccesso stimola il sistema nervoso simpatico.

Per vedere quale effetto ha questa produzione eccessiva di ormoni nello stimolare lo sviluppo della malattia, gli autori hanno quindi utilizzato un nuovo tipo di topi geneticamente modificati, normali sotto ogni aspetto tranne uno: non riescono a produrre ormoni dello stress (catecolamine) al di fuori del cervello e del sistema nervoso centrale.

I ricercatori hanno sottoposto questi topi a una dieta ricca di grassi e zuccheri che induceva obesità, ma nonostante assumessero tante calorie e diventassero obesi quanto i topi normali, non hanno sviluppato malattie metaboliche. “Siamo stati felicissimi di vedere che i nostri topi mangiavano così tanto perché indica che le differenze nella sensibilità all’insulina e la loro mancanza di malattie metaboliche non sono dovute a un ridotto apporto alimentare o a una ridotta obesità, ma a ormoni dello stress notevolmente ridotti. Questi topi non possono aumentare gli ormoni dello stress che contrastano l’insulina; quindi, la resistenza all’insulina non si sviluppa durante lo sviluppo dell’obesità.”

Le nuove scoperte potrebbero aiutare a spiegare perché alcuni individui obesi sviluppano il diabete mentre altri no e perché lo stress può peggiorare il diabete anche con un piccolo aumento di peso.

“Molti tipi di stress (lo stress finanziario, lo stress coniugale, lo stress associato alla vita in zone pericolose o alla discriminazione, o persino lo stress fisico derivante dal consumo eccessivo di alcol) aumentano il diabete e vanno ad aggiungersi allo stress metabolico dell’obesità”, ha affermato Buettner. “La nostra scoperta che anche l’obesità induce principalmente malattie metaboliche tramite un aumento degli ormoni dello stress fornisce una nuova intuizione sulla base comune di tutti questi fattori che aumentano il rischio di diabete. Lo stress e l’obesità, in sostanza, agiscono attraverso lo stesso meccanismo di base nel causare il diabete, attraverso le azioni degli ormoni dello stress.”

Sebbene sia ben noto che le catecolamine possono compromettere l’azione dell’insulina, il nuovo studio suggerisce che questo potrebbe essere il meccanismo fondamentale alla base della resistenza all’insulina nell’obesità. L’interazione dinamica tra gli ormoni dello stress, che agiscono in opposizione all’insulina, è nota da tempo. Gli ormoni dello stress aumentano il glucosio e i lipidi nel flusso sanguigno, mentre l’insulina li abbassa. Tuttavia, una scoperta inaspettata del nuovo studio è che la segnalazione dell’insulina può rimanere intatta anche in stati di resistenza all’insulina come l’obesità. È solo che l’attività aumentata degli ormoni dello stress “spinge più forte il pedale dell’acceleratore”, con conseguente aumento dei livelli di zucchero nel sangue e di grassi. Anche se il livello dell’effetto “frenante” dell’insulina rimane lo stesso, l’effetto accelerato del pedale dell’acceleratore delle catecolamine sopraffà l’effetto frenante dell’insulina e si traduce in un’azione insulinica relativamente ridotta.

“Alcuni colleghi sono inizialmente sorpresi che la resistenza all’insulina possa esistere nonostante la segnalazione cellulare dell’insulina sia intatta. Ma non dimentichiamo che gli effetti del pedale dell’acceleratore degli ormoni dello stress vengono esercitati attraverso percorsi di segnalazione molto diversi dalla segnalazione dell’insulina. Questo spiega perché la capacità dell’insulina di “frenare” e ridurre il rilascio di zucchero e grassi nel flusso sanguigno è compromessa nonostante la segnalazione dell’insulina sia intatta perché la segnalazione dello stress è predominante.”

I risultati suggeriscono che i farmaci che riducono le catecolamine, termine per tutti gli ormoni e i neurotrasmettitori correlati allo stress prodotti dal SNS e dalla ghiandola surrenale, potrebbero aiutare a prevenire o curare il diabete. Tuttavia, i farmaci che bloccano le catecolamine, come sono attualmente usati per curare l’ipertensione, non hanno mostrato grandi benefici per il diabete. Questo potrebbe essere dovuto al fatto che i farmaci attuali non bloccano i recettori rilevanti o perché influenzano il cervello e il corpo in modi complessi, ha detto Buettner.

I risultati potrebbero infine portare a nuovi approcci terapeutici per contrastare la resistenza all’insulina, il diabete e le malattie metaboliche, concentrandosi sulla riduzione degli ormoni dello stress piuttosto che sulla segnalazione dell’insulina.

Sakamoto K, Butera MA, Zhou C, Maurizi G, Chen B, Ling L, Shawkat A, Patlolla L, Thakker K, Calle V, Morgan DA, Rahmouni K, Schwartz GJ, Tahiri A, Buettner C. Overnutrition causes insulin resistance and metabolic disorder through increased sympathetic nervous system activity. Cell Metab. 2024 Oct 15:S1550-4131(24)00376-0. doi: 10.1016/j.cmet.2024.09.012. Epub ahead of print. PMID: 39437790.