Gli agonisti del recettore per l’ormone GLP-1 (o agonisti GLP-1R) – p. I

I pazienti con diabete mellito di tipo 2 hanno un aumentato rischio cardiovascolare e sebbene ad oggi siano disponibili diverse classi di farmaci antidiabetici, le complicanze cardiovascolari del diabete sono ancora causa di considerevole morbilità e mortalità cardiovascolare.

Negli ultimi anni, però, lo sviluppo di farmaci innovativi come gli agonisti recettoriali del glucagon-like peptide 1 (GLP1-RA) e degli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i) ha rivoluzionato il trattamento dei pazienti con diabete.

Fra tutti, l’Ozempic, nome commerciale della semaglutide sviluppata dall’azienda farmaceutica danese Novo Nordisk, è finito alla ribalta sui social perché oltre a migliorare l’omeostasi glicemica ovvero essere utile contro il diabete tipo 2, perché medicinale “miracoloso” per far perdere chili di troppo. L’attenzione verso questo farmaco è montata a dismisura, soprattutto negli Stati Uniti, dopo che, nel dicembre 2023, è stato premiato dalla prestigiosa rivista scientifica Science come breakthrough of the year (svolta dell’anno). Da allora, a cercarlo non sono solo i soggetti obesi, cioè le persone con indice di massa corporea superiore a 30  kg/m², ma anche moltissime persone in sovrappeso, desiderose di dimagrire e deluse dai risultati insoddisfacenti ottenuti sia dalle pratiche sportive che dalle diete più diverse. Tutti senza tener conto dei possibili effetti avversi o reazioni collaterali.

L’azienda produttrice, la Novo Nordisk, ha quindi condotto studi per confermare l’efficacia della molecola semaglutide anche nel trattamento dell’obesità, ottenendo il via libera per l’utilizzo in soggetti con obesità o sovrappeso complicato da patologie correlate. La variante destinata al controllo del peso, denominata Wegovy, ha dosaggi più elevati rispetto a Ozempic. L’abnorme e smisurata richiesta del farmaco ha tuttavia anche indotto aziende farmaceutiche in competizione con la Novo Nordisk S.p.A. a produrre farmaci analoghi.

In questo modo, l’aver dilatato a livello globale l’informazione, ha fatto sì che la caccia alla semaglutide si sia estesa in tutto l’occidente, letteralmente sottraendo agli aventi diritto – le persone con diabete – il farmaco a loro destinato. Ovunque le farmacie sono state assaltate e  “rapinate” dell’Ozempic, che si dovrebbe somministrare con un’iniezione sottocutanea una volta alla settimana, e pure del Rybelsus, la versione orale, una pastiglia al giorno che come Ozempic, a differenza di Wegovy, non ha l’indicazione per il trattamento dell’obesità. Italia è dovuto intervenire il Ministero della Salute con regole più stringenti per far rilasciare questa medicina e tutelare i malati di diabete. Per il Wegovy, invece, l’acquisto in Italia non ha restrizioni se non il rispetto dell’indicazione per cui è stato autorizzato (obesità e sovrappeso complicato) e l’obbligo di ricetta di uno specialista o del medico di base (e un costo che sale dai 200 ai 400 euro al mese nel proseguo della cura).

Vediamo di saperne di più su questi farmaci.

In premessa, va ribadito che Questi farmaci nascono con un impiego specifico: il trattamento del diabete di tipo 2. Il loro meccanismo d’azione prevede infatti un aumento della produzione di insulina, l’ormone che abbassa il livello di zucchero nel sangue. Inoltre questi farmaci riducono la secrezione di glucagone, l’ormone che aumenta la glicogenolisi, cioè il rilascio di carboidrati che sono immagazzinati nel fegato, permettendo così di tenere sotto controllo la glicemia.

L’impiego di questi farmaci anti-diabete anche per la perdita di peso nasce invece dal fatto che essi, imitando il comportamento dell’ormone GLP-1, hanno la capacità di rallentare lo svuotamento gastrico in seguito all’assunzione di cibo e ridurre l’appetito mediante l’invio di segnali di sazietà al cervello. Una volta assunti dai pazienti, vanno ad occupare i recettori di GLP-1 in alcune aree del cervello che regolano i nostri comportamenti alimentari, inducendoci a smettere di mangiare e stimolando una sorta di rifiuto verso i cibi ultra processati, quelli che più fanno ingrassare.

Quando nei test clinici e nell’impiego tra la popolazione sono stati notati questi effetti, alcuni medici hanno iniziato a prescrivere l’Ozempic come rimedio contro l’obesità in modalità “off label”, cioè per trattare problemi di salute diversi da quelli per cui era stato sviluppato in origine il principio attivo.

Per questo motivo circa tre anni fa Novo Nordisk ha fatto domanda di autorizzazione per un nuovo farmaco che si chiama Wegovy e che è sostanzialmente l’Ozempic, ma con un dosaggio più alto e realizzato appositamente come rimedio contro l’obesità. Il farmaco è stato autorizzato negli Stati Uniti nel 2021 e all’inizio del 2022 nell’Unione Europea. Nel 2013 ha vinto il premio “Breakthrough of thè Year” (svolta dell’anno) assegnato da Science, una delle riviste scientifiche più famose al mondo.

In Gran Bretagna il governo laburista potrebbe addirittura presto offrire iniezioni di Ozempic gratuite ai 3 milioni di grandi obesi inattivi presenti nel Paese per farli dimagrire e tornare al lavoro. Il piano è stato suggerito dal ministro della Sanità, Wes Streeting, che in un articolo sul Telegraph ha dichiarato che «i girovita che si allargano impongono un onere significativo sul nostro servizio sanitario, al costo di 11 miliardi di sterline l’anno (circa 13 miliardi di euro), perfino più del fumo. E sono un freno alla nostra economia: le malattie causate dall’obesità costringono la gente a prendere in media 4 giorni di permesso in più all’anno, mentre molti altri finiscono per non lavorare del tutto».

Vediamo allora di saperne qualcosa di più.

Cos’è il Glucagon Like peptide-1 (GLP-1)

Ormone prodotto dall’intestino e dal cervello dopo i pasti, che stimola la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone da parte del pancreas. Viene indicato con l’acronimo di GLP-1, che deriva dal nome inglese di glucagon-like peptide 1, il quale fa parte delle cosiddette incretine.

L’azione fisiologica del GLP-1 (utile anche dal punto di vista terapeutico) determina un rallentamento dello svuotamento gastrico, aumentando il senso di sazietà e riducendo l’appetito. Il GLP-1 agisce infatti a livello di vari organi, tra i quali il pancreas, dove stimola la secrezione di insulina, che, a sua volta, permetterà alle nostre cellule di utilizzare gli zuccheri assunti con il pasto. Inoltre, il GLP-1, insieme al GIP, agisce anche sul cervello, dove modifica l’attività nervosa di neuroni deputati al controllo della fame e della sazietà, producendo un senso di pienezza che porterà a terminare il pasto.

Dopo l’ingestione di un pasto, il glucosio presente all’interno del lume intestinale incrementa la sintesi e il rilascio in circolo di GLP-1 stimolando l’attività del sodium-glucose co-transporter 1 (SGLT-1) espresso sulla membrana delle cellule L del sistema entero-endocrino. Il GLP-1 interagisce con il suo recettore (GLP-1R) espresso sulle cellule β e δ pancreatiche, dove promuove la biosintesi e il rilascio di insulina e di somatostatina, rispettivamente. La somatostatina, a sua volta, è in grado di inibire la secrezione di glucagone da parte delle cellule α pancreatiche per mezzo del recettore della somatostatina 2 (SSTR2). Oltre ad agire sulle cellule pancreatiche, il GLP-1 contribuisce a regolare il controllo glicemico e a migliorare la sensibilità dei tessuti all’insulina anche attraverso numerosi effetti sistemici indiretti. L’attivazione del GLP-1R nei centri regolatori della fame a livello ipotalamico favorisce la perdita di peso e riduce l’intake di cibo. L’attività coordinata di encefalo, sistema nervoso autonomo e sistema nervoso enterico è riconosciuta come “asse intestino-cervello” (gut-brain axis).

Durante il pasto, il GLP-1 stimola le fibre sensitive del nervo vago mediante l’interazione con GLP-1R a livello del tratto intraepatico della vena porta. Il segnale giunge al nucleo del tratto solitario (NTS), situato nel rombencefalo, da cui partono fibre efferenti che agiscono a livello epatico inibendo la gluconeogenesi e riducendo la steatosi e la fibrosi, e a livello del tubo digerente rallentando la velocità di svuotamento gastrico e la peristalsi del piccolo intestino. Il risultato finale sarà un aumentato senso di sazietà e la riduzione dell’appetito.

È stato inoltre dimostrato che il legame tra GLP-1 e GLP-1R incrementa il metabolismo e il consumo energetico a livello delle cellule del tessuto adiposo bruno indipendentemente dall’attività motoria e, contestualmente, riduce i depositi lipidici nel tessuto adiposo bianco mediante pathways di trasduzione del segnale che coinvolgono fibre del sistema nervoso simpatico. Dopo circa 1-2 minuti dalla sua immissione in circolo, il GLP-1 viene rapidamente degradato a peptide inattivo dall’enzima dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4). Grazie alla sua breve emivita, l’azione modulatrice del GLP-1 sul controllo glicemico è calibrata e proporzionale al carico di glucosio introdotto con la dieta, pertanto previene situazioni di ipersecrezione di insulina e conseguenti pericolose ipoglicemie.

Le azioni fisiologiche del GLP-1 sono riassunte nella Tabella che segue.

Cosa sono gli agonisti del GLP-1

Gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA)

1. sono agenti incretino-mimetici, raccomandati principalmente per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (T2DM);
2. sono capaci di migliorare il controllo glicemico e di ridurre l’incidenza di effetti collaterali sia quando utilizzati in mono terapia che in associazione con altri farmaci ipoglicemizzanti;
3. non solo incidono positivamente sui tradizionali fattori di rischio cardiovascolare (riducono l’incidenza degli eventi cardiovascolari maggiori), ma esercitano anche una funzione protettiva sulla funzionalità renale indipendentemente dai loro effetti ipoglicemizzanti, ritardando lo sviluppo e la progressione della nefropatia diabetica;
4. aiutano a ridurre il peso corporeo.

Pertanto, nello specifico, gli agonisti del GLP-1 attraverso il legame al suo recettore (GLP1R), mimano l’azione del GLP1 agendo a livello di vari organi: stimolano la secrezione di insulina e inibiscono quella di glucagone; promuovono la proliferazione e la differenziazione delle cellule beta pancreatiche (che rilasciano insulina in seguito ad un aumento di glicemia) inibendone i processi di apoptosi. Inoltre, il GLP-1, insieme al GIP, agisce anche sul cervello, dove modifica l’attività nervosa di neuroni deputati al controllo della fame e della sazietà, producendo un senso di pienezza che porterà a terminare il pasto.

Quali sono i farmaci GLP-1?

• Exenatide (Byetta) 2 volte al dì s.c.
• Lixisenatide (Lyxumia) 1 volta al dì s.c.
• Liraglutide (Victoza) 1 volta al dì s.c.
• Exenatide LAR (Bydureon) 1 volta a settimana s.c.
• Dulaglutide (Trulicity) 1 volta a settimana s.c.
• Semaglutide (Ozempic) 1 volta a settimana s.c.
• ……..

Il Rybelsus, sempre a base di  semaglutide, è l’unico che può essere assunto per via orale.

Effetti degli analoghi del GLP1

Effetti collaterali e rischi

Effetti sulla salute

Grazie alla loro capacità di stimolare la secrezione di insulina, gli agonisti GLP-1R sono stati utilizzati con successo nelle fasi precoci del diabete di tipo 1, ma con un effetto sul controllo della glicemia che si attenua dopo mesi di trattamento.

Sono altresì raccomandati per il controllo della glicemia in pazienti con diabete di tipo 2, anche prima di iniziare la terapia con insulina, perché il rischio di episodi di ipoglicemia è molto limitato, oltre che per l’effetto di riduzione del peso corporeo, che è spesso elevato in questi pazienti.

Sin dal 2016 molti studi clinici hanno dimostrato che gli agonisti GLP-1R possono prevenire eventi cardiovascolari importanti, come l’infarto acuto del miocardio o l’ictus, e la mortalità associata. In particolare, uno studio recente in più di 17,000 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica e in sovrappeso o obesi, ha dimostrato che semaglutide riduce del 20% il rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ictus, fatali e non-fatali) rispetto a chi ha ricevuto placebo (una formulazione visivamente simile a semaglutide, ma senza contenere il farmaco). Dai risultati di questo studio emerge che è necessario trattare 67 pazienti con semaglutide per 34 mesi per prevenire uno di questi eventi (infarto o ictus). In altri studi in pazienti obesi o con diabete di tipo 2, soprattutto con ipertensione, gli agonisti GLP-1R hanno ridotto in modo significativo i valori di pressione arteriosa, indipendentemente dalla riduzione della glicemia e del peso corporeo, un effetto che può rendere conto anche della prevenzione cardiovascolare.

Altrettanto significativa è la notizia recente che lo studio FLOW, in più di 3,500 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, è stato interrotto per eccesso di efficacia del trattamento con semaglutide. L’agonista GLP-1R ha ridotto del 24% il rischio di progressione della malattia renale verso l’insufficienza renale terminale (e la necessità di dialisi o trapianto), oltre che il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, rispetto a chi ha ricevuto placebo. Inoltre dagli studi preclinici emerge la possibilità che gli agonisti GLP-1R abbiano anche altri effetti terapeutici oltre a quelli su diabete, malattie cardiovascolari e renali. Sembra ad esempio che abbiano un effetto neuroprotettivo nella malattia di Parkinson e in quella di Alzheimer. Tuttavia, questi risultati incoraggianti attendono la validazione clinica in studi con sufficiente durata e adeguata numerosità di pazienti.

Si tratta di farmaci sicuri?

Gli agonisti GLP-1R sono diventati estremamente popolari, nonostante la mancanza di dati a lungo termine sulla loro sicurezza. Sono stati riportati eventi avversi seri, quali pancreatiti, ostruzione intestinale, paresi dello stomaco, comparsa di pensieri di suicidio (non confermata in studi più recenti, in più di 1.5 milioni di pazienti con diabete di tipo 2) o di autolesionismo. Tuttavia servono conferme a queste osservazioni. Per molti pazienti obesi e a rischio elevato di malattie cardiovascolari, diabete e malattie renali, probabilmente i benefici superano i rischi, almeno a breve termine.

Quando una persona perde molto peso in breve tempo, come capita con semaglutide e gli altri agonisti GLP-1R, si perde non solo grasso, ma anche la massa muscolare magra, in quanto introducendo meno alimenti ad elevato contenuto in proteine (ad esempio pollo, pesce, uova), vengono a mancare gli aminoacidi necessari a mantenere la muscolatura, e quindi la forza. D’altra parte vanno evitati alimenti ad alto contenuto di grassi, perché rendono dolorosa la sensazione di sazietà avvertita dal soggetto. Inoltre, chi assume questi farmaci ha spesso anche meno sete, con il rischio di disidratarsi; si raccomanda quindi di bere acqua a sufficienza, monitorandone la quantità assunta ogni giorno. C’è però anche un aspetto positivo. Chi è obeso e perde decine di chili, quasi sempre diventa molto più consapevole della qualità di ciò di cui si nutre. Temendo di riacquistare peso, queste persone tendono a evitare soprattutto gli snack, le bevande zuccherate e i dolci e, in generale, gli alimenti ipercalorici, e poveri dal punto di vista nutrizionale.

A chi si può prescrivere l’Ozempic?

In Italia semaglutide (Ozempic®) è rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN) solo per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato, in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico:

1. come monoterapia, quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni;
2. in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.

Per quanto riguarda l’obesità, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha recepito la valutazione positiva dell’Agenzia Europea dei Farmaci (EMA) per semaglutide, approvando il farmaco anche per questa ulteriore indicazione, ma per ora non ne è prevista la rimborsabilità dal SSN. In sintesi, in Italia semaglutide ha l’indicazione anche per il trattamento dell’obesità, ma comunque solo a pagamento. A questo proposito è interessante osservare che le aziende produttrici di farmaci agonisti GLP-1R stanno adottando diversi nomi commerciali per lo stesso prodotto, in relazione all’indicazione terapeutica specifica (diabete di tipo 2 o obesità). Questo è anche il caso di semaglutide, in commercio col nome di Ozempic® per il trattamento del diabete di tipo 2 e col nome di Wegovy^® (non ancora disponibile in Italia) per l’obesità. La spiegazione è che per il controllo del diabete è sufficiente una dose non superiore a 1 mg per settimana di semaglutide (Ozempic^®) per raggiungere il massimo effetto sulla glicemia, mentre per l’obesità serve raddoppiare la dose (2.4 mg per settimana) per perdere più di 10 kg di peso. Visto il numero crescente di soggetti obesi, l’alto dosaggio necessario per ottenere anche solo una riduzione minima di peso, e i costi elevati del farmaco, si comprende come il SSN non possa per ora rimborsare la prescrizione di semaglutide per questi pazienti. Va infine considerato un aspetto etico: la corsa all’uso di semaglutide da parte di chi è obeso o semplicemente in sovrappeso (nonostante i costi e la ripresa di peso alla sospensione del trattamento), attualmente mette a rischio la disponibilità di Ozempic^® per la popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 per cui il farmaco è indicato e rimborsabile dal SSN.