Scoperta la causa della resistenza alla leptina e come invertirla

La maggior parte dei pazienti obesi diventa resistente ai segnali di sazietà dell’ormone leptina. Un nuovo studio condotto nei topi dimostra che la sensibilità alla leptina può essere ripristinata, portando alla perdita di peso.

I tassi di obesità in tutto il mondo sono più che raddoppiati dal 1990, con quasi un miliardo di persone che ora rientrano in questa categoria. Sebbene una complessa interazione di geni, dieta e ambiente contribuisca, il 90% dei casi ha una cosa in comune: la resistenza alla leptina.

Negli individui magri, le cellule adipose producono l’ormone leptina, che sopprime l’appetito. Ma nella maggior parte degli individui obesi, questo segnale non viene registrato. Il motivo per cui ciò accade è un mistero da oltre tre decenni, da quando il laboratorio di Jeffrey M. Friedman alla Rockefeller University ha clonato il gene della leptina nel 1994.

Ma ora Bowen Tan, Kristina Hedbacker e altri ricercatori del Laboratorio di genetica molecolare di Friedman hanno scoperto un meccanismo neurale coinvolto nella resistenza alla leptina e, soprattutto, un modo per invertirla nei topi usando un farmaco ben noto. Come i ricercatori descrivono in un nuovo articolo su Cell Metabolism, il farmaco rapamicina ripristina la sensibilità alla leptina nei topi obesi indotti dalla dieta, portando a una significativa perdita di grasso con effetti minimi sui muscoli.

La leptina è un piccolo ormone di natura proteica, scoperto nel 1994 da Friedman. Viene codificata dal gene dell’obesità (OB), ha un peso molecolare di 16 KDa ed è fortemente coinvolta nella regolazione del metabolismo lipidico e del consumo energetico. La leptina viene prodotta soprattutto a livello del tessuto adiposo bianco e trasportata agli organi bersaglio dal torrente ematico. I suoi recettori sono localizzati soprattutto all’interno del cervello, precisamente nell’ipotalamo, una regione del sistema nervoso centrale deputata, tra l’altro, al controllo del peso, della temperatura corporea, della fame, della sete e del freddo. Grazie a tale ormone tessuto adiposo e cervello comunicano.  Quando le riserve lipidiche aumentano, le cellule adipose bianche accelerano la sintesi di leptina per segnalare all’ipotalamo che occorre ridurre l’assunzione di cibo. La leptina diminuisce il senso della fame (effetti anoressizzanti) e aumenta la spesa energetica, favorendo la riduzione del peso corporeo e della massa grassa. Al contrario, quando le riserve adipose diminuiscono, gli adipociti bianchi riducono la sintesi di leptina per segnalare all’ipotalamo che occorre aumentare l’assunzione di cibo e ridurre la spesa energetica.

I nostri cervelli mantengono questo sistema per regolare il consumo di cibo, anche se le condizioni intorno a esso sono cambiate drasticamente, con più persone che hanno accesso a cibi ipercalorici che mai. I dati suggeriscono che man mano che si aumenta di peso e i livelli di leptina aumentano continuamente, il cervello smette gradualmente di rispondere alla leptina.

“Questo fenomeno è analogo alla resistenza all’insulina, che è la causa più comune di diabete e una condizione che si sviluppa nel tempo, dovuta, in parte, a livelli di insulina cronicamente elevati”, afferma Hedbacker. “Allo stesso modo, la maggior parte delle persone obese ha livelli elevati di leptina, ma la ricezione della segnalazione della leptina è bloccata. Ciò rende molto difficile perdere peso, perché il cervello non riceve il segnale appropriato di quanto grasso è immagazzinato”.

Con questo in mente, Tan e Hedbacker hanno deciso di identificare i biomarcatori nel 10% dei pazienti con obesità che sono sensibili alla leptina e potrebbero potenzialmente trarre beneficio dal trattamento con la leptina. Hanno esaminato sia i topi sensibili alla leptina che quelli resistenti alla leptina. Ciò che hanno scoperto li ha condotti su un percorso inaspettato. Hanno scoperto che nei topi resistenti alla leptina, i livelli di due aminoacidi essenziali sono disregolati in risposta alla leptina. Questi due aminoacidi, metionina e leucina, sono noti attivatori di una molecola di segnalazione chiamata mTOR (abbreviazione di “mammalian target of rapamycin”). Gli animali sensibili alla leptina non hanno mostrato tale disregolazione. “Con questo come punto di partenza, abbiamo scoperto che mTOR è iperattivo in specifiche regioni del cervello e tipi di cellule negli animali obesi”, afferma Tan.

Per indagare ulteriormente, i ricercatori hanno testato gli effetti della rapamicina, un inibitore mTOR, in quattro gruppi di topi: topi sensibili alla leptina alimentati con una dieta ipocalorica, imitando le persone che rimangono magre; topi alimentati con una dieta ricca di grassi che hanno sviluppato resistenza alla leptina, simile alle persone che sviluppano obesità; e due serie di topi obesi che erano carenti di leptina ma rispondevano all’ormone. Questi topi sono stati alimentati con la dieta ipocalorica o con la dieta ricca di grassi.

I risultati sono stati sorprendenti: “I topi obesi nutriti con una dieta ricca di grassi e trattati con l’inibitore mTOR rapamicina hanno perso notevoli quantità di peso, il che, analogamente al trattamento con leptina negli animali sensibili alla leptina, è stato dovuto principalmente a una diminuzione della quantità di tessuto adiposo”, afferma Tan.

La perdita di massa grassa senza massa muscolare è caratteristica del trattamento con leptina, ma è insolita per la perdita di peso in generale. Ad esempio, la perdita di peso ottenuta con una dieta o un trattamento con farmaci anti-obesità altamente efficaci come Ozempic porta a una significativa perdita sia di grasso che di muscoli.

Hanno poi studiato quali tipi di cellule nel cervello fossero il bersaglio della rapamicina, concentrandosi su una dozzina di tipi di cellule nell’ipotalamo, dove è noto che la leptina agisce. Utilizzando il sequenziamento di singole cellule, Tan ha scoperto che il trattamento con rapamicina esercitava effetti significativi sui neuroni nell’ipotalamo che esprimono un gene noto come POMC. Questi neuroni sono noti per mediare gli effetti di riduzione del peso della leptina. “Abbiamo scoperto che la rapamicina riduceva l’mTOR nei neuroni POMC e ripristinava la loro ricettività, essenzialmente sensibilizzando nuovamente gli animali alla leptina e determinando una riduzione delle dimensioni dei depositi di grasso rispetto alla massa muscolare”, afferma Hedbacker.

È noto che difetti nei neuroni che esprimono POMC causano anche resistenza alla leptina e obesità, osserva Friedman, aggiungendo: “È stato gratificante scoprire che una forma acquisita di resistenza alla leptina colpisce questo stesso percorso”. Mostrando che è possibile ripristinare la segnalazione della leptina, i risultati potrebbero potenzialmente portare a nuovi trattamenti per l’obesità. La ricerca futura nel laboratorio di Friedman esplorerà perché una dieta ricca di grassi aumenta la segnalazione mTOR nel cervello. Il laboratorio cercherà anche di sviluppare mezzi per inibire mTOR specificamente nei neuroni POMC per evitare potenziali effetti collaterali dell’uso sistemico di rapamicina, che è collegato all’intolleranza al glucosio e potenzialmente al diabete.

Tan B, Hedbacker K, Kelly L, Zhang Z, Moura-Assis A, Luo JD, Rabinowitz JD, Friedman JM. A cellular and molecular basis of leptin resistance. Cell Metab. 2025 Mar 4;37(3):723-741.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2025.01.001. PMID: 40043692.