Gli inibitori del SGLT2 (SGLT2i)

Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i) sono farmaci usati per il trattamento del diabete di tipo 2.

Gli SGLT2i sono farmaci che agiscono inibendo il co-trasportatore sodio-glucosio SGLT2, localizzato nella parte prossimale del tubulo contorto, e responsabile per circa il 90% del riassorbimento del glucosio quando questo viene filtrato nei reni. Bloccando l’azione del SGLT2, questi farmaci determinano una maggiore escrezione di glucosio attraverso l’urina, riducendo così i livelli di glucosio nel sangue ovvero la glicosuria sia a digiuno che dopo i pasti, indipendente dall’insulina, con un rischio di ipoglicemie pressoché nullo.

Inoltre, gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2i) esercitano benefici estremamente rilevanti nella prevenzione e trattamento dello scompenso cardiaco (SC); l’effetto benefico su scompenso cardiaco e progressione del danno renale sono indipendenti dall’azione anti-iperglicemizzante così da essere indicati anche per soggetti non diabetici

Dagli studi di preregistrazione questi farmaci possono essere impiegati sia in monoterapia associati a dieta ed esercizio fisico, ma anche a metformina e sulfaniluree, a inibitori del DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4) e agonisti del recettore del GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e all’insulina. I limiti riguardano la rimborsabilità.

Nella pratica clinica, gli inibitori SGLT2 riducono l’emoglobina glicosilata (indipendentemente da età, durata della malattia e livelli di glicata di partenza), permettono un significativo calo ponderale, riducono la pressione arteriosa e riducono i livelli di uricemia.

A livello renale, svolgono azione nefroprotettiva, ma la loro efficacia si riduce al ridursi della funzionalità renale. Pertanto, è necessario porre una maggiore attenzione nei confronti dei pazienti fragili con insufficienza renale severa. Sulla base dell’esperienza clinica sono ben tollerati se si mantiene un’adeguata idratazione. Si possono però riscontrare delle infezioni delle vie urinarie o micosi genitale, specie nelle prime settimane di trattamento, e raramente si riscontrano ipoglicemie con l’uso di questi farmaci (nello specifico le ipoglicemie si presentono esclusivamente se associati a sulfaniluree o insulina).

L’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali), FDA (Food and Drug Administration), AIFA  (Agenzia Italiana del Farmaco) hanno segnalato un aumentato rischio di chetoacidosi normoglicemica, di osteoporosi e di aumentato rischio di amputazione con l’uso di questi farmaci, ma fenotipizzando e selezionando bene i pazienti, tutti questi rari eventi avversi possono essere esigui, gestiti e governati.

In conclusione, gli SGLT2 hanno un profilo di sicurezza positivo, con ridotta incidenza di eventi avversi gravi e con una potenziale riduzione del rischio cardiovascolare.

Questi nuovi farmaci sono stati studiati partendo da una sostanza naturale che si trova nella corteccia degli alberi di mele (la florizina)

I medicinali a base di inibitori del SGLT2 sono autorizzati in UE con i seguenti nomi commerciali:

• Forxiga (dapagliflozin)
• Invokana (canagliflozin)
• Jardiance (empagliflozin)
• Synjardy (empagliflozin/metformina)
• Vokanamet (canagliflozin/metformina)
• Xigduo (dapagliflozin/metformina)

Come riporta lo stesso Guillermo E. Umpierrez in una pubblicazione su Nature Reviews Endocrinol., precedenti studi hanno dimostrato un’associazione fra l’assunzione di farmaci SGLT2-inibitori ed un’aumentata frequenza delle infezioni del tratto genitale ed urinario, della chetoacidosi diabetica (DKA). Quest’ultima condizione, in particolare, è ben nota per il rischio a cui espone sia i pazienti con T1DM che quelli con T2DM.

In conclusione, gli SGLT2i sono farmaci con effetti pleiotropici che hanno già trovato applicazione in numerosi settori della medicina. Tuttavia la ricerca continua sui loro meccanismi e proprietà, portando a un’espansione delle loro indicazioni terapeutiche.

Ambiti di impiego emergenti degli SGLT2 inibitori per i quali ulteriori dati sono ancora necessari (da Chiriacò, M., Chatzianagnostou, K., Emdin, M. et al. Che cosa non sappiamo sugli SGLT-2 inibitori. L’Endocrinologo 25, 503–509 (2024). https://doi.org/10.1007/s40619-024-01510-y)

Il Synjardy

Synjardy è un medicinale antidiabetico indicato negli adulti per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo dei livelli di glucosio (zucchero) nel sangue. Contiene due principi attivi, empagliflozin e metformina.

Empagliflozin appartiene al gruppo degli inibitori del co‑trasportatore sodio‑glucosio di tipo 2 (SGLT2) e agisce bloccando la proteina SGLT2 nei reni per cui il glucosio viene rimosso dal sangue ed eliminato con le urine; metformina agisce in modo diverso per ridurre il livello di zucchero nel sangue, principalmente bloccando la produzione di glucosio nel fegato.

Synjardy quindi riduce la quantità di zucchero nel sangue e aiutare a prevenire le malattie cardiache.

Synjardy è indicato nei seguenti gruppi:

• in pazienti non adeguatamente controllati alla massima dose tollerata della sola metformina;
• in pazienti non adeguatamente controllati con metformina associata ad altri medicinali antidiabetici, compresa l’insulina;
• in pazienti che stanno già assumendo la combinazione di metformina ed empagliflozin in compresse distinte.

in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per trattare il diabete di tipo 2.

Per ulteriori informazioni consultare il bugiardino.

Synjardy è disponibile sotto forma di compresse (5 o 12,5 mg di empagliflozin e 850 o 1.000 mg di metformina) e può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica. La dose raccomandata è una compressa due volte al giorno. Generalmente la terapia inizia con una compressa che fornisce la dose di metformina che il paziente sta già assumendo, con l’aggiunta della dose minima (5 mg) di empagliflozin. Le dosi vanno aggiustate al bisogno.

Quando Synjardy viene usato in associazione con l’insulina o con medicinali che stimolano la produzione di insulina da parte dell’organismo, può essere necessaria una dose inferiore per ridurre il rischio di ipoglicemia (bassi livelli di zucchero nel sangue). Il trattamento con questo medicinale non è raccomandato in alcuni pazienti, tra cui i soggetti di età pari o superiore a 85 anni o con compromissione moderata o grave della funzione renale. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo.

Il Synjardy  nel diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 è una malattia in cui l’organismo non produce la quantità di insulina sufficiente a controllare il livello di glucosio nel sangue oppure in cui l’organismo non riesce a impiegare l’insulina in modo efficace, il che comporta un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. I due principi attivi contenuti in Synjardy agiscono in maniera diversa per ridurre il glucosio ematico e, quindi, per controllare i sintomi della malattia. Empagliflozin agisce bloccando una proteina presente nei reni, denominata cotrasportatore di sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), che normalmente riassorbe il glucosio dalle urine nel torrente ematico. Bloccando l’azione di questa proteina, empagliflozin induce l’eliminazione di più glucosio attraverso l’urina e, di conseguenza, la riduzione dei livelli di glucosio nel sangue. Empagliflozin è autorizzato nell’UE con la denominazione commerciale Jardiance dal 2014. Il principio attivo metformina agisce principalmente bloccando la produzione di glucosio nel fegato e riducendone l’assorbimento nell’intestino. Metformina è disponibile nell’UE dagli anni 1950.

I benefici di empagliflozin in combinazione con metformina sono stati dimostrati nell’ambito di 3 studi principali condotti su 1 679 pazienti con diabete di tipo 2 e nei quali i livelli ematici di glucosio non erano adeguatamente controllati da metformina, da sola o in associazione con altri medicinali antidiabetici (tra cui pioglitazone o un tipo di medicinale antidiabetico denominato sulfonilurea). Negli studi l’efficacia di empagliflozin e metformina è stata confrontata con quella di placebo (un trattamento fittizio) e metformina. Il principale parametro dell’efficacia è stata la variazione del livello ematico di una sostanza chiamata emoglobina glicosilata (HbA1c), che fornisce un’indicazione dell’efficacia del controllo del glucosio nel sangue, dopo 24 settimane di trattamento. Dagli studi è emersa una maggiore riduzione della HbA1c nei soggetti trattati con empagliflozin e metformina rispetto al gruppo trattato con placebo e metformina. Nel complesso, si è registrato un’ulteriore diminuzione dello 0,58 % con una combinazione che forniva una dose di 5 mg di empagliflozin due volte al giorno e dello 0,62 % con la dose di 12,5 mg. In entrambi i casi si è trattato di riduzioni clinicamente rilevanti. Benefici analoghi sono stati osservati negli studi, indipendentemente dal tipo di medicinale antidiabetico usato nella combinazione. Inoltre, i risultati indicano che la combinazione è stata associata a una benefica riduzione del peso corporeo e della pressione sanguigna. Alcuni altri studi hanno fornito ulteriori conferme. Tra questi vi sono i proseguimenti degli studi principali, da cui si evince che i benefici della combinazione sono stati mantenuti con il protrarsi della terapia. Dagli studi è infine emerso che Synjardy è altrettanto efficace di empagliflozin e metformina assunti separatamente e che la combinazione ha contribuito a ridurre l’emoglobina HbA1c se aggiunta al trattamento con insulina.

Rischi associati ed effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni di Synjardy sono ipoglicemia (bassi livelli di zucchero nel sangue) quando il medicinale è assunto con una sulfonilurea o con insulina, infezioni delle vie urinarie o dei genitali, e minzione aumentata. Per l’elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Synjardy, vedere il foglio illustrativo.

Synjardy non deve essere utilizzato in pazienti:

• con chetoacidosi diabetica o in pre-coma diabetico (complicazioni gravi del diabete);
• con compromissione della funzione renale moderata o grave o con condizioni a evoluzione rapida con potenziale alterazione della funzionalità renale come disidratazione, infezione grave o shock;
• in individui affetti da una condizione che potrebbe comportare un ridotto apporto di ossigeno ai tessuti (per esempio, insufficienza cardiaca o respiratoria), con compromissione epatica o problemi di alcolismo o intossicazione da alcol.

Synjardy può causare un effetto indesiderato molto raro ma molto grave chiamato acidosi lattica, particolarmente se i reni non funzionano correttamente. I sintomi di acidosi lattica comprendono: vomito, mal di stomaco (dolore addominale), crampi muscolari, una sensazione generalizzata di malessere associata a stanchezza grave, respirazione difficoltosa, ridotta temperatura corporea e battito cardiaco più lento. L’acidosi lattica è un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.

Il 27 maggio 2015 la Commissione europea ha rilasciato un’autorizzazione all’immissione in commercio per Synjardy, valida in tutta l’Unione europea. Per maggiori informazioni sulla terapia con Synjardy, leggere il foglio illustrativo (accluso all’EPAR) oppure consultare il medico o il farmacista.

Le informazioni pubblicate in questa pagina possono risultare non aggiornate o incomplete.

Umpierrez GE. Diabetes: SGLT2 inhibitors and diabetic ketoacidosis - a growing concern. Nat Rev Endocrinol. 2017 Aug;13(8):441-442. doi: 10.1038/nrendo.2017.77. Epub 2017 Jun 16. PMID: 28621337. Rosano G, Iacoviello M, Filardi PP. La “serendipity” degli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2: un nuovo paradigma nello scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta [Serendipity of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors: a new paradigm in the management of heart failure with reduced ejection fraction]. G Ital Cardiol (Rome). 2021 Apr;22(4):277-283. Italian. doi: 10.1714/3574.35573. PMID: 33783447.