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Gli endocannabinoidi nel cervello svolgono un ruolo chiave nell’assunzione di cibo e nell’uso di energia. La modulazione dell’azione di queste molecole potrebbe aiutare a combattere l’obesità, affermano i ricercatori del Centro di Ricerca Ospedaliero affiliato all’Université de Montréal (CRCHUM).
Per anni, Stephanie Fulton, professoressa di medicina presso l’Università di Montréal, e il suo team hanno studiato i meccanismi del sistema nervoso umano che controllano la necessità delle persone di mangiare e di svolgere attività fisica, e il modo in cui il loro metabolismo influenza il loro umore. La loro ultima scoperta, pubblicata su Nature Communications, porta questa conoscenza a un livello superiore.
Nel loro studio, i primi coautori David Lau, studente di dottorato presso l’Université de Montréal, e Stephanie Tobin, ex borsista post-dottorato, dimostrano che il controllo del peso corporeo nei topi è fortemente modulato dai neuroni del nucleo accumbens, una regione del cervello ricca di endocannabinoidi che aiuta a regolare la ricompensa alimentare e l’attività fisica.
Nel cervello, l’enzima ABHD6 degrada una molecola endocannabinoide chiave nota come 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). Con la scoperta nel 2016 che l’inibizione dell’ABHD6 in tutto il corpo riduceva il peso corporeo e proteggeva dal diabete (una scoperta fatta dal team di Marc Prentki, ricercatore del CRCHUM), è sorta la domanda su cosa faccia questo enzima nel cervello per influenzare l’appetito e il peso corporeo. “Ci aspettavamo che l’aumento dei livelli di 2-AG avrebbe stimolato l’assunzione di cibo aumentando la segnalazione dei cannabinoidi, ma paradossalmente abbiamo scoperto che quando abbiamo eliminato il gene che codifica ABHD6 nel nucleo accumbens nei topi, c’era meno motivazione per il cibo e un maggiore interesse per l’attività fisica”, ha affermato Fulton. “I topi hanno scelto di trascorrere più tempo sulla ruota rispetto al gruppo di controllo, che è diventato obeso e letargico.”
Iniettando un inibitore mirato dell’ABHD6 nel cervello dei topi, il suo team è riuscito a proteggerli completamente dall’aumento di peso e dall’obesità.
La capacità di indirizzare specifici percorsi neuronali nel cervello per controllare il peso è cruciale per gli scienziati di oggi. A seconda dell’area del cervello mirata, l’inibizione di ABHD6 può avere effetti opposti.
Nel 2016, Fulton e il suo collega del CRCHUM Thierry Alquier hanno dimostrato che il blocco dell’ABHD6 in alcuni neuroni ipotalamici rendeva i topi resistenti alla perdita di peso.
Nello studio attuale, tuttavia, gli autori dimostrano che l’inibizione di questa molecola a livello cerebrale ha l’effetto netto di ridurre l’aumento di peso associato a una dieta ricca di grassi.
“Nel nostro studio, dimostriamo anche che i topi in cui è stato inibito il gene che codifica ABHD6 non mostrano segni di ansia e comportamento depressivo”, ha affermato Fulton.
Ciò è importante perché il Rimonabant, un farmaco dimagrante che agisce sui recettori dei cannabinoidi nel sistema nervoso centrale, è stato ritirato dal mercato alla fine degli anni 2000 dopo che i soggetti che assumevano il farmaco avevano segnalato gravi effetti collaterali: depressione e tendenze suicide.
Gli scienziati ritengono che l’ultimo lavoro del team di Fulton contribuisca ad aprire la strada a terapie volte a combattere l’obesità e i disturbi metabolici come il diabete di tipo 2.
Mentre vengono sottoposti a screening i farmaci inibitori dell’ABHD6, resta da vedere se i meccanismi studiati dai ricercatori nei topi saranno gli stessi negli esseri umani.
Lau D, Tobin S, Pribiag H, Nakajima S, Fisette A, Matthys D, Franco Flores AK, Peyot ML, Murthy Madiraju SR, Prentki M, Stellwagen D, Alquier T, Fulton S. ABHD6 loss-of-function in mesoaccumbens postsynaptic but not presynaptic neurons prevents diet-induced obesity in male mice. Nat Commun. 2024 Dec 16;15(1):10652. doi: 10.1038/s41467-024-54819-5.
