Ruolo degli ormoni intestinali nella malattia del fegato grasso

La steatosi epatica è una condizione caratterizzata dall’accumulo di grasso eccessivo nel fegato, e rappresenta una preoccupazione sanitaria globale in crescita. È noto che i peptidi derivati ​​dal proglucagone (PGDP), tra cui glucagone, GLP-1 e GLP-2, regolano il metabolismo dei lipidi nel fegato. Tuttavia, il meccanismo alla base di ciò rimane poco chiaro. Ora, un nuovo studio, condotto dal professore Yusuke Seino della Fujita Health University e pubblicato su Nutrients il 14 luglio 2024, esplora come i PGDP, tra cui glucagone, GLP-1 e GLP-2, influenzano l’assorbimento dei grassi e l’accumulo di grasso nel fegato. Il team di ricercatori ha utilizzato topi geneticamente modificati privi di PGDP (topi GCGKO); lo studio ha esaminato la risposta dei topi a una dieta ricca di grassi (HFD) per sette giorni facendo luce su una potenziale nuova strategia per prevenire il fegato grasso.

L’accumulo di grassi nel fegato è causato da diete ricche di grassi e obesità, e sta diventando un problema di salute globale sempre più diffuso. Caratterizzata da un eccessivo accumulo di grassi nel fegato, questa condizione comporta rischi significativi per vari disturbi metabolici. Mentre gran parte della ricerca esistente si è concentrata sul metabolismo dei grassi all’interno del fegato stesso, i risultati emergenti sottolineano il ruolo critico dell’intestino in questo processo complesso. I peptidi derivati ​​dal proglucagone (PGDP), tra cui glucagone, GLP-1 e GLP-2, sono noti per essere gli ormoni chiave che regolano il metabolismo dei lipidi nel fegato. Essi sono derivati ​​dallo stesso precursore, il proglucagone. Studi precedenti hanno dimostrato che sia GLP-1 che GLP-2 sono coinvolti nell’accumulo di lipidi indirettamente nel fegato. Tuttavia, i loro contributi specifici all’accumulo di grasso nel fegato non sono ancora completamente compresi.

“Quando abbiamo sottoposto sia i topi GCGKO che i topi di controllo a una HFD per una settimana, i topi GCGKO hanno mostrato un aumento significativamente inferiore nei livelli di acidi grassi liberi (FFA) e trigliceridi epatici, insieme a un peso ridotto del tessuto adiposo”, ha sottolineato il dott. Seino. Questi effetti sono stati attribuiti a una diminuzione dell’assorbimento dei lipidi tramite il percorso CD36 nel tratto intestinale, nonostante una ridotta capacità di bruciare i grassi (β-ossidazione) nel fegato.

Inoltre, lo studio ha rilevato livelli di espressione inferiori di geni coinvolti nell’ossidazione degli FFA nei topi GCGKO alimentati con HFD. In particolare, i livelli di mRNA di Pparα (recettore alfa del proliferatore del perossisoma) e CD36 (cluster di differenziazione 36) sono stati ridotti nel duodeno, correlandosi con una diminuzione dell’assorbimento di grassi nell’intestino e un aumento del contenuto di colesterolo fecale. Ciò suggerisce che l’assenza di PGDP previene il fegato grasso indotto dalla dieta riducendo l’assorbimento intestinale di grassi.

In particolare, i ricercatori hanno scoperto che, nonostante una minore attività di combustione dei grassi nel fegato, il fattore primario che previene l’accumulo di grassi è il ridotto assorbimento di grassi dall’intestino. I topi GCGKO alimentati con HFD hanno anche mostrato livelli di trigliceridi plasmatici inferiori durante il test di tolleranza orale ai grassi (OFTT), confermando ulteriormente il ridotto assorbimento di lipidi.

Inoltre, lo studio sottolinea l’intricata relazione tra dieta, risposte ormonali e microbiota intestinale. I topi GCGKO alimentati con HFD hanno mostrato notevoli cambiamenti nei batteri intestinali, con un aumento di Parabacteroides e una diminuzione di Lactobacillus, entrambi collegati alla resistenza all’obesità. Questi cambiamenti indicano ulteriormente la possibilità di interventi dietetici e ormonali per migliorare la salute intestinale e la funzione metabolica.

In sintesi, queste scoperte aprono la strada allo sviluppo di terapie mirate volte a combattere questo crescente problema di salute, migliorando potenzialmente i risultati per milioni di persone affette da steatosi epatica in tutto il mondo.

Nishida K, Ueno S, Seino Y, Hidaka S, Murao N, Asano Y, Fujisawa H, Shibata M, Takayanagi T, Ohbayashi K, Iwasaki Y, Iizuka K, Okuda S, Tanaka M, Fujii T, Tochio T, Yabe D, Yamada Y, Sugimura Y, Hirooka Y, Hayashi Y, Suzuki A. Impaired Fat Absorption from Intestinal Tract in High-Fat Diet Fed Male Mice Deficient in Proglucagon-Derived Peptides. Nutrients. 2024 Jul 14;16(14):2270. doi: 10.3390/nu16142270. PMID: 39064713; PMCID: PMC11280123