Infiammazione acuta e infiammazione cronica

L’infiammazione, o flogosi, è fondamentalmente una risposta di difesa non specifica innata messa in atto dal nostro organismo per proteggersi dall’attacco di agenti esterni  ritenuti dannosi, ed è volta ad eliminare la causa iniziale del danno cellulare/tissutale e ripristinare lo status quo ante.

Tuttavia l’infiammazione stessa può anche essere fonte di danno tissutale, questo perché le cellule del sistema immunitario come i neutrofili producono altissime quantità di radicali liberi dell’ossigeno e dell’azoto che hanno sia attività microbicida che capacità di danneggiare la matrice extracellulare.

Le manifestazioni esterne dell’infiammazione sono 5 e sono note da tempo (A. C. Celsus, De re medica, 30 dC, e Galeno, 2° secolo dopo Cristo):

• calor: aumento della temperatura in seguito all’iperemia e ad un aumento del metabolismo cellulare
• rubor: arrossamento dovuto all’aumento del flusso ematico nell’area conseguente alla dilatazione del calibro dei microvasi
• tumor: tumefazione, rigonfiamento dovuto all’edema (accumulo di essudato fluido nello spazio extravascolare in conseguenza dell’aumento della permeabilità vascolare)
• dolor: dolore per alterazioni biochimiche locali
• functio laesa: alterazione funzionale, ovvero perdita di funzionalità dell’area colpita (specie se si tratta di un’articolazione) a causa del dolore e degli squilibri indotti dai meccanismi facilitatori dell’infiammazione (es. edema) sull’integrità delle strutture.

Queste manifestazioni avvengono come conseguenza delle modificazioni vascolari e del reclutamento e conseguente attivazione delle componenti leucocitarie e non.

In base alla sua durata, l’infiammazione viene distinta in:

• infiammazione acuta, quando dura solo poco tempo (da pochi minuti a diverse ore, fino ad alcuni giorni) e provoca sintomi in genere temporanei, che scompaiono quando la risposta infiammatoria ha avuto buon esito, ovvero la lesione si è risolta con restitutio ad integrum;
• infiammazione cronica, quando la sua durata (settimane, mesi) è protratta nel tempo e può essere causata da un difetto dei meccanismi di regolazione della risposta infiammatoria o quando la capacità dell’organismo di eliminare l’agente nocivo risulta essere compromessa.

Infiammazione acuta

La risposta infiammatoria acuta è un processo rapido che coinvolge i tessuti dell’organismo, è caratterizzata da un inizio repentino e violento, al quale segue una rapida (da qualche minuto o qualche ora o qualche giorno) successione di avvenimenti, contraddistinti dalla preponderanza di fenomeni vascolo-ematici, responsabili della comparsa dei caratteristici sintomi cardinali.

Questa risposta è indotta da diversi stimoli tra cui:

• le infezioni da parte di tutti i tipi di patogeni (agenti fisici, chimici e biologici, inclusi, anche quelli di origine virale, batterica, fungina o parassitaria);
• i corpi estranei;
• i traumi contusivi o da parte di agenti fisico/chimici;
• tessuti necrotici di qualsiasi derivazione;
• le reazioni da ipersensibilità.

L’infiammazione acuta ha inizio con la fase di riconoscimento dell’agente che ha causato la flogosi, attraverso dei recettori posti sulle cellule dell’immunità innata. Tra questi abbiamo i TLR, i quali una volta attivati danno il via ad un programma genetico pro-infiammatorio. Avendo un dominio TIR, questi recettori mediano una cascata di trasduzione pro-infiammatoria che ha come esito finale l’attivazione del complesso NF-κB, che è il principale meccanismo di regolazione trascrizionale alla base di un programma pro-infiammatorio. In questo complesso, ruolo chiave lo hanno le proteine P50 e P65, che abitualmente sono legate ad un inibitore chiamato IκB. Una volta arrivato il segnale, una chinasi fosforila IκB con il conseguente distacco di P50 e P65; IκB verrà degradato da una proteasi, mentre le proteine andranno a migrare verso il nucleo dove si legheranno ai siti di consenso di NF-κB, inducendo l’attivazione di geni che codificano: citochine infiammatorie, chemochine pro-infiammatorie, molecole di adesione e molecole costimolatrici che mediano la risposta immunitaria.

Componenti caratteristiche dell’infiammazione acuta a prescindere dalla causa scatenante sono: modificazioni vascolari ed eventi cellulari.

• Modificazioni vascolari

Le principali modificazioni vascolari sono rappresentate da un aumento del flusso sanguigno secondario, vasodilatazione e aumentata permeabilità vascolare; tutte queste modifiche sono finalizzate a portare cellule e proteine del sangue verso i siti di infezione o di danno. La vasodilatazione arteriolare determina localmente un aumento del flusso sanguigno e congestione dei letti capillari a valle; questo è la causa del rossore e dell’aumento di temperatura della zona circostante.

Il microcircolo diviene più permeabile ed il plasma ricco di proteine inizia a muoversi verso i tessuti extravascolari. Questo aumento di permeabilità determina inoltre anche il movimento dei leucociti dal sangue al tessuto infiammato. Tutte queste modifiche sono indotte da diversi meccanismi in cui intervengono i mediatori lipidici come l’istamina ed i leucotrieni che legano specifici recettori presenti sulle cellule endoteliali, citochine pro-infiammatorie come l’IL-6, l’IL-1β ed il TNF-α. Anche l’ossido nitrico (NO) prodotto dai macrofagi induce vasodilatazione (oltre ad avere attività anti-microbica).

• Eventi cellulari

Il reclutamento leucocitario consiste in 4 fasi ben caratterizzate:

1. marginazione e rotolamento; i leucociti iniziano ad accumularsi nella periferia dei vasi richiamati dalle chemochine e le cellule endoteliali attivate dalle citochine inizieranno ad esprimere molecole di adesione come le P-selectine ed E-selectine che prenderanno contatto con oligosaccaridi sialilati presenti sulla superficie dei leucociti e questo determinerà la fase di rotolamento, ovvero una fase di adesione blanda.
2. adesione stretta; questa seconda adesione è mediata da una classe di molecole chiamata integrine che sono espresse sulla superficie dei leucociti e prendono contatto con i loro ligandi sulle cellule endoteliali, tra le più importanti sicuramente ritroviamo LFA-1 presente sulla superficie del leucocita che prende contatto con ICAM-1 espressa dalle cellule endoteliali.
3. transmigrazione; il contatto delle due integrine induce un’adesione stretta del leucocita all’endotelio ed invia segnali di rimodellamento citoscheletrico nel leucocita che in questo modo potrà insinuarsi tra le giunzioni intercellulari. Questo evento di extravasazione è definito anche come diapedesi.
4. chemiotassi; dopo l’extravasazione i leucociti si muovono verso il sito d’infezione o di danno seguendo un gradiente chimico (dato dalle chemochine) in un processo definito chemiotassi. Oltre alle chemochine anche composti come l’N-formil-metionina (prodotto dei peptidi batterici) e le componenti del sistema del complemento possono agire come chemo-attrattanti.

I leucociti più coinvolti nell’infiammazione acuta sono i neutrofili ed i monociti che poi differenzieranno in macrofagi. L’attivazione leucocitaria, a seguito del reclutamento dei leucociti nel tessuto infiammato, è volta all’eliminazione del patogeno e dei detriti cellulari causati dalla necrosi generale e al potenziamento della risposta immunitaria; questa attivazione è mediata dall’ingaggio dei recettori di superficie come i Toll-Like Receptors (TLRs), recettori per le citochine, recettori di fagocitosi etc…

L’esito finale è l’eliminazione totale del patogeno e dei detriti cellulari e l’avvio dei sistemi di riparo del tessuto (fibrosi).

Infiammazione cronica

L’infiammazione cronica è un processo flogistico di lunga durata (mesi o anche anni) in cui coesistono l’infiammazione attiva, la distruzione tissutale e i tentativi di riparazione. Durante la sua evoluzione può conseguire oscillazioni della sua gravità e fenomeni di acutizzazione.

Le infiammazioni croniche possono derivare da una persistenza degli antigeni flogogeni in seguito ad un’infiammazione acuta non completamente risolta, ad esempio perché tali agenti non siano raggiungibili da parte dei sistemi di difesa (come nel caso del granuloma tubercolare causato dal Mycobacterium tuberculosis), oppure può essere causata da malattie infiammatorie croniche come la fibrosi cistica e le artriti, oppure perché le sostanze litiche non siano in grado di digerirli. L’indice di cronicità dell’infiammazione è dato dalla quantità di tessuto di granulazione che è stato formato dai fibroblasti e dal livello della linfocitosi sviluppatasi.

L’infiammazione cronica è caratterizzata da un accumulo di macrofagi sia di tipo M1 che M2 che giocano un doppio ruolo contrastante tra l’eliminazione del patogeno e lo spegnimento della risposta infiammatoria con conseguente riparo del tessuto; sono presenti inoltre i linfociti T ed i linfociti B che fungono da principali linee guida dell’infiammazione cronica.

• Effetti sistemici dell’infiammazione

Tra gli effetti sistemici ritroviamo molteplici manifestazioni cliniche tra le più comuni e leggere alle più gravi:

• la febbre caratterizzata da un aumento di temperatura corporea e causata dalla presenza di TNF-α, IL-1β e prostanglandine che agiscono al livello dell’ipotalamo stimolando a loro volta la produzione di neurotrasmettitori che regolano la temperatura ad un livello più alto;
• livelli plasmatici di proteine di fase acuta molto elevati prodotte al livello del fegato sotto stimolo dell’IL-6 e rilasciate nel circolo sanguigno;
• leucocitosi;
• aumento della frequenza cardiaca e pressione sanguigna e sensazione di freddo legata alla “reimpostazione” della temperatura corporea da parte dell’ipotalamo;
• nelle infezioni batteriche molto gravi si può andare incontro a shock settico che è un insieme di manifestazioni stimolate dalla iper-produzione di citochine pro-infiammatorie che possono causare acidosi, squilibri metabolici, coagulazione intravascolare e collasso multiorgano.

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