Fenilchetonuria

La fenilchetonuria è una condizione patologica su base ereditaria dovuta ad un deficit di attività della fenilalanina idrossilasi che si traduce nell’incapacità da parte dell’organismo di metabolizzare la fenilalanina. L’organismo delle persone colpite da questa malattia non riesce a convertire questo amminoacido in tirosina, che è importante, tra l’altro, per la sintesi di catecolamine, ormoni tiroidei e melanina (il pigmento responsabile del colore della pelle). La carenza di melanina si manifesta con ipopigmentazione generalizzata di capelli, cute e iride (capelli biondi e occhi azzurri).  Oltre a questo difetto estetico, a causa dell’impossibilità di metabolizzarla, la fenilalanina si accumula nei tessuti dando origine a gravi disturbi a livello cutaneo e neurologico; il mancato sviluppo del sistema nervoso centrale si traduce in un ritardo neuromotorio e psichico. Se la malattia viene identificata alla nascita, un trattamento precoce e ben seguito rende possibile uno sviluppo normale e previene la compromissione del sistema nervoso centrale. Se non adeguatamente trattata, la patologia comporta un grave e irreversibile ritardo mentale, oltre a importanti disabilità cognitive.

Grandi dosi di fenilalanina nel sangue abbassano i livelli di serotonina, evento che porta irrimediabilmente alla voglia di cibo. È un inibitore della sintesi di melanina responsabile della alimentazione e dieta, sintomi, diagnosi, gravidanza

La fenilchetonuria può verificarsi in tutti i gruppi etnici, ma è relativamente meno frequente tra gli ebrei ashkenazi e nelle persone di colore. L’ereditarietà è autosomica recessiva; l’incidenza è di circa 1/11000 nati tra i bianchi.

Fisiopatologia della fenilchetonuria
L’eccesso alimentare di fenilalanina (ossia, quella che non è utilizzata per la sintesi proteica) è normalmente convertito in tirosina dalla fenilalanina idrossilasi; la tetraidrobiopterina (BH4) è un cofattore fondamentale per questa reazione. Quando una delle numerose mutazioni genetiche si traduce in deficit o assenza di fenilalanina idrossilasi, la fenilalanina alimentare si accumula; il cervello è il principale organo interessato, probabilmente per alterazione della mielinizzazione.

Una parte della fenilalanina in eccesso è metabolizzata a fenilchetoni, che sono escreti nell’urina, dando origine al termine di fenilchetonuria. Il grado di deficit enzimatico, e pertanto di gravità dell’iperfenilalaninemia, varia da paziente a paziente secondo la mutazione specifica.

Anche se quasi tutti i casi (98-99%) di fenilchetonuria derivano da un deficit di fenilalanina idrossilasi, la fenilalanina può anche accumularsi se non viene sintetizzata la tetraidrobiopterina per carenze di diidrobiopterina sintetasi o non rigenerata per deficit di diidropteridina reduttasi. Inoltre, poiché la tetraidrobiopterina (BH4) è un cofattore per tirosina idrossilasi, che è coinvolta nella sintesi di serotonina e dopamina, la sua carenza altera la sintesi dei neurotrasmettitori, causando sintomi neurologici indipendentemente dall’accumulo di fenilalanina.

Sintomatologia della fenilchetonuria
La maggior parte dei bambini con fenilchetonuria è normale alla nascita ma sviluppa la sintomatologia lentamente dopo diversi mesi, man mano che si accumula fenilalanina. La caratteristica principale della fenilchetonuria non trattata è la grave disabilità intellettiva. I bambini manifestano anche notevole iperattività, disturbi della deambulazione e psicosi e spesso hanno un odore corporeo spiacevole “di topo” causato dalla presenza di acido fenilacetico (un prodotto di degradazione della fenilalanina) nelle urine e nel sudore. I bambini tendono ad avere un colore della pelle, dei capelli e degli occhi più chiaro rispetto ai membri non colpiti della famiglia, e alcuni possono sviluppare un rash simile all’eczema infantile.

Diagnosi della fenilchetonuria

• Screening neonatale di routine
• Livelli di fenilalanina

La diagnosi si fa individuando alti livelli di fenilalanina e livelli di tirosina normali o bassi. Il trattamento consiste nella restrizione alimentare di fenilalanina a vita. Con il trattamento la prognosi è ottima.

Negli Stati Uniti e in molti Paesi sviluppati, in tutti i neonati si esegue 24-48 h dopo la nascita lo screening per la fenilchetonuria con uno dei vari esami del sangue; i risultati anormali vengono confermati dalla misurazione diretta dei livelli di fenilalanina. Nella fenilchetonuria classica, i neonati spesso hanno livelli di fenilalanina > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Quelli con deficit parziale presentano di solito livelli plasmatici < 8-10 mg/dL con una dieta normale (i livelli > 6 mg/dL richiedono un trattamento); la distinzione dalla fenilchetonuria classica richiede un’analisi mutazionale che identifichi mutazioni lievi nel gene o, meno spesso, un test di attività della fenilalanina idrossilasi epatica che mostri un’attività tra il 5 e il 15% del valore normale.

Il deficit di BH4 si distingue dalle altre forme di fenilchetonuria per le elevate concentrazioni di biopterina o neopterina nelle urine, nel sangue, nel liquido cerebrospinale o in tutti e 3; anche i test genetici possono essere utilizzati. Il riconoscimento è importante, e il profilo della biopterina nelle urine deve essere determinato di routine al momento della diagnosi iniziale, in quanto un trattamento standard di fenilchetonuria non impedisce danni neurologici.

I nati in famiglie con un’anamnesi familiare positiva possono essere diagnosticati prima della nascita usando studi diretti di mutazione con prelievo dei villi coriali o amniocentesi.

Prognosi della fenilchetonuria
Un adeguato trattamento iniziato nei primi giorni di vita previene le gravi manifestazioni della malattia. Tuttavia, lievi deficit cognitivi e problemi di salute mentale possono ancora verificarsi con un buon controllo dietetico. Un trattamento iniziato dopo l’età di 2-3 anni può essere efficace soltanto nel controllare l’estrema iperattività e le convulsioni intrattabili.

I bambini nati da madri con fenilchetonuria poco controllata (ossia, hanno alti livelli di fenilalanina) in corso di gravidanza sono ad alto rischio di microcefalia e deficit di sviluppo.

Trattamento della fenilchetonuria
Il trattamento si basa prevalentemente su un rigoroso regime alimentare a basso contenuto di proteine (e quindi di Phe), che i pazienti devono seguire per tutta la vita, e una supplementazione proteica (miscele aminoacidiche prive di fenilalanina, alimenti a fini medici speciali).

Alcuni pazienti rispondono bene alla terapia codiuvante con tetraidrobiopterina (BH4), un cofattore essenziale della fenilalanina idrossilasi.

Recentemente si è resa disponibile, per i pazienti di età maggiore di 16 anni e con controllo metabolico non ottimale, la terapia di sostituzione enzimatica.

In futuro potrebbero rendersi disponibili terapie a RNA e la terapia genica.

Una potenziale nuova terapia potrebbe essere costituita dal farmaco PTC923, una formulazione orale di sepiapterina sintetica, precursore della tetraidrobiopterina intracellulare, che ha ottenuto risultati soddisfacenti nella sperimentazione clinica di fase III appena conclusa; il farmaco, testato sia su pazienti adulti che su bambini, ha dimostrato una riduzione media dei livelli di fenilalanina ù nel sangue del 63% nei pazienti trattati.

Esempi di prodotti disponibili in commercio privi di fenilalanina comprendono PKU Anamix® (per lattanti), XPhe Maxamaid® (per bambini di 1-8 anni), XP Maxamum® (per bambini > 8 anni); Phenex®-1 e Phenex®-2; Phenyl-Free® 1 e Phenyl-Free® 2; PhenylAde® (vari); PKU Lophlex® LQ; e Phlexy-10® (varie formulazioni). Una certa quota di fenilalanina è necessaria per la crescita e il metabolismo; questa è ottenuta da quantità determinate di proteine naturali del latte o da alimenti a scarso contenuto proteico.

È necessario un frequente monitoraggio dei livelli plasmatici di fenilalanina; i limiti consigliati per tutti i bambini sono tra 2 mg/dL e 6 mg/dL (120-360 micromol/L). La dieta e il trattamento devono essere iniziati nelle donne in età fertile prima della gravidanza, per assicurare una buona prognosi per il bambino. La supplementazione di tirosina è sempre più utilizzata poiché essa è un aminoacido essenziale in pazienti affetti da fenilchetonuria. Inoltre, a tutti i pazienti con deficit di fenilalanina idrossilasi deve essere somministrato un ciclo di sapropterina per valutarne il beneficio.

Per quelli con deficit di BH4, il trattamento comprende anche tetraidrobiopterina 1-5 mg/kg per via orale 3 volte/die; levodopa, carbidopa e 5-OH-triptofano; e acido folinico 10-20 mg per via orale 1 volta/die in caso di deficienza di diidropteridina riduttasi. Tuttavia, gli obiettivi terapeutici e il tipo di approccio sono gli stessi di quelli per la fenilchetonuria.