Interazioni alimenti e farmaci

• Aglio

L’aglio, assunto direttamente o consumato sotto forma di polvere, possiede importanti prerogative fitoterapiche in quanto favorisce una riduzione della pressione arteriosa e contrasta la formazione di placche aterosclerotiche. Può quindi essere associato vantaggiosamente a terapie antipertensive e normo-colesterolemizzanti.

L’aglio potenzia l’effetto ipotensivo dei calcio – antagonisti.

In letteratura sono riportati casi di emorragie per interazione tra aglio e warfarin, perché l’aglio antagonizza il fattore attivante le piastrine e sembra aumentare il tempo di coagulazione e l’INR (Hu et al., 2005).

• Alcol

Il consumo di etanolo o alcool etilico (vino, birra, grappa, etc.), è sconsigliato in caso di qualsiasi terapia.

In particolar modo l’alcool potenzia gli effetti sedativi di alcuni tranquillanti: se assunto insieme ad alcune classi di antibiotici può dare fastidiosi effetti collaterali (arrossamento del volto e del collo, palpitazioni, vomito…). Inoltre l’assunzione cronica di alcool provoca un aumento progressivo dell’attività degli enzimi del fegato che così smaltiscono i farmaci più rapidamente e ne diminuiscono l’efficacia terapeutica. Ad esempio, l’induzione del sistema microsomiale epatico CYP nei bevitori contribuisce alla stimolazione del metabolismo del warfarin con attenuazione dell’effetto anticoagulante. Inoltre, l’etanolo introdotto nell’organismo favorisce la dissociazione di warfarin dall’albumina e quindi ne altera la farmacocinetica.

I soggetti in terapia con farmaci che agiscono sul SNC (antidepressivi, antiepilettici…) o con farmaci come gli antistaminici, il paracetamolo, alcuni antibiotici e antimicotici dovrebbero evitare di assumere alcool perché, anche a piccole dosi, può aumentare gli effetti di depressione prodotti da questi farmaci con sedazione, riduzione di riflessi fino al coma.

• Alimenti ricchi di tiramina La tiramina stimola la secrezione di catecolamine (dopamina, adrenalina e noradrenalina) ed ha pertanto attività ipertensiva (aumenta la pressione arteriosa).

Alimenti ricchi di tiramina e di altre ammine biogene (formaggi stagionati tipo cheddar, gorgonzola, gouda, roquefort, brie, pecorino, groviera; pesce poco fresco o conservato, tipo aringhe, tonno, caviale; salsiccia, insaccati, selvaggina; birra, vino rosso e bevande fermentate; spinaci, lamponi, pomodori, crauti, melanzane, cavoli, cavolfiori, banana (buccia), avocado, prugne, fichi, fave, tofu, tempeh, zuppa di miso, estratto di lievito, cioccolato, frutta secca e uva) possono produrre in soggetti trattati con farmaci anti-MAO – agenti antidepressivi che inibiscono le monoamminoossidasi (MAO), enzimi deputati alla neutralizzazione di neurotrasmettitori come l’adrenalina, la noradrenalina e la serotonina – sintomi anche abbastanza seri, come crisi ipertensive accompagnate da cefalea, nausea, vomito, ipersudorazione, palpitazioni, irritabilità e aumento della temperatura corporea fino ad alterazioni della coscienza.

Nelle persone che non utilizzano MAO-inibitori, l’ingestione di alimenti particolarmente ricchi di tiramina sembra favorire l’insorgenza dell’emicrania.

In condizioni normali la quantità necessaria per avere qualche effetto è molto alta (300-600 mg) e non viene raggiunta in un pasto: tuttavia durante una terapia con antiMAO sono sufficienti 10-20mg di tiramina per aumentare la pressione sistolica di 20mmHg.

• Anice

E’ stato evidenziato che in presenza di anice (Pimpinella anisum L., Apiaceae) o del suo olio essenziale si verifica un significativo aumento dell’effetto analgesico della codeina. Variazioni significative dell’attività farmacologica si sono avute anche con il diazepam, midazolam e pentobarbital. Infine, in presenza di anice è stata osservata una diminuzione dell’effetto antidepressivo dell’imipramina e della fluoxetina. Sulla base di questi risultati si può concludere che l’assunzione concomitante di prodotti dell’anice e farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale deve essere evitata a causa di potenziali interazioni.

• Arancia

       Potenzia l’effetto dei farmaci ipotensivi

• Caffè e caffeina

Il caffè, e in particolare la caffeina, possono avere tantissime interazioni. Alcuni chinoloni (chemioterapici) possono inibire con un meccanismo dose-dipendente la clearance epatica della caffeina.

La caffeina può inibire il metabolismo della clozapina (antipsicotico) e ridurre la clearance del farmaco di oltre il 14% attraverso l’inibizione dell’isoforma CYP₁A₂ del citocromo P450.

La caffeina interagisce con gli inibitori delle MAO (inclusi farmaci quali furazolidone, isoniazide, linezolid, procarbazina che possono inibire l’attività di tali enzimi). Per effetto di tale interazione possono verificarsi casi di aritmie cardiache o di grave ipertensione dovute all’aumento degli effetti simpaticomimetici indotti degli inibitori delle MAO.

I pazienti in terapia con benzodiazepine o zolpidem per il trattamento dell’insonnia non dovrebbero assumere prodotti caffeinici prima di andare a dormire in quanto questi potrebbero antagonizzarne gli effetti sedativi.

 Un consumo di caffeina superiore ai 400 mg/die (una tazzina ne contiene 20g) è stato associato allo sviluppo di incontinenza urinaria. Poiché la caffeina può contrastare l’efficacia clinica dei farmaci utilizzati per il trattamento di tale patologia (per es. darifenacina, ossibutinina, trospio o tolterodina), i pazienti affetti da incontinenza urinaria dovrebbero evitare l’ingestione di prodotti contenenti la metilxantina inclusi integratori erboristici (maté, guaranà, ecc.), bibite (tè, caffè, cola) o cibi (cioccolata). La mexiletina è un inibitore del CYP₁A₂ e può ridurre il metabolismo della caffeina aumentandone i livelli plasmatici di oltre il 23%.

In pazienti trattati con alte dosi di paracetamolo (tachipirina), l’assunzione di elevati quantitativi di caffeina può favorire la formazione di un metabolita epatotossico.

La caffeina aumenta l’effetto dei broncodilatatori a tal punto che viene consigliata una tazzina di caffè forte in caso di crisi asmatiche da esercizio fisico

• Cavoli, broccoli, rape

Una dieta con abbondanti cavoli, broccoli, cavolini di Bruxelles e rape, tutti alimenti ricchi di tiocianati, potenzia l’effetto dei farmaci antitiroidei, quali il metimazolo

• Cioccolato

E’ un alimento ricco di tiramina e favorisce la liberazione di serotonina (sensazione di benessere); quando questo neurotrasmettitore è presente in eccesso dà luogo ad emicranie: quindi il consumo di cioccolato è sconsigliato in casi di predisposizione o cura dell’emicrania e durante terapie anti-ulcera gastrica o con farmaci inibitori delle monoaminoossidasi (MAO), usati per trattare la depressione, in quanto può dar luogo a crisi ipertensive (es., isocarbossazide, fenelzina).

Il cioccolato potenzia pertanto l’effetto degli antidepressivi SSRI, che agiscono positivamente sul tono della serotonina. Il gruppo degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) è costituito da 6 molecole principali: Fluoxetina (Prozac, Fluoxerene, Fluoxetina), Fluvoxamina (Maveral, Fevarin, Dumirox), Paroxetina (Sereupin, Seroxat, Eutimil, Daparox), Sertralina (Zoloft, Tatig), Citalopram (Elopram, Seropram), Dapoxetina (Priligy) ed Escitalopram (Entact, Cipralex).

La caffeina contenuta nel cioccolato può anche interagire con alcuni stimolanti (metilfenidato), potenziandone il loro effetto, o può contrastare l’effetto di sedativi-ipnotici (zolpidem).

• Cipolla Potenzia l’effetto dei farmaci ipotensivi e diuretici.

• Cola e bibite energizzanti

Le bevande a base di cola ed energizzanti, come il caffè, contengono caffeina e pertanto possono interferire con i farmaci antipertensivi (in particolare beta-bloccanti) o potenziare l’effetto di antiasmatici (beta-agonisti) o analettici. Caffè, tè, cacao contengono notoriamente caffeina, che svolge un’azione neurostimolante.

E’ necessario pertanto limitare o evitare l’assunzione di questi alimenti o bevande:

nel corso di assunzione di farmaci per l’asma, come i broncodilatatori (beta-2-agonisti), di cui amplificherebbe l’attività;

nel corso di terapie per l’ipertensione arteriosa (la caffeina produce tra l’altro un aumento della frequenza cardiaca, che alcuni farmaci invece contrastano)

in caso di terapia con farmaci già contenenti caffeina (per esempio alcuni analgesici, antinfluenzali e antinfiammatori).

• Erba di San Giovanni (iperico perforato)

L’iperico possiede un effetto del tutto simile agli antidepressivi SSRI, ai quali pertanto non deve essere associato; è un induttore degli enzimi epatici e può ridurre la concentrazione nel sangue di farmaci come la digossina, la lovastatina e il sildenafil.

La maggior parte delle interazioni tra iperico e farmaci è dovuta all’induzione degli isoenzimi del citocromo P450 e dell’espressione della glicoproteina-p (Markowitz et al., 2000; Markowitz et al., 2003). In particolare, esso accelera il catabolismo del warfarin attraverso la stimolazione dell’isoenzima CYP₁A₂, riducendo in tal modo l’efficacia della terapia anticoagulante (Yue etal., 2000; Hu et al., 2005).

• Fave

E’ una buona pratica informare chi fa uso di farmaci contenenti levodopa della possibile integrazione del principio attivo con la levodopa presente nelle fave (è stato calcolato che 100 g di prodotto fresco possono contenere un valore variabile di levodopa, generalmente da 50 a 100 mg).

• Fragola

E’ una delle maggiori fonti di vitamina C ed ha la capacità di stimolare la liberazione di istamina da parte del sistema immunitario, per cui non è opportuno mangiare tante fragole se si sta facendo una terapia antistaminica o antiasmatica

• Ginkgo Biloba

Ad alte dosi riduce l’efficacia della terapia anticonvulsivante in pazienti che assumono farmaci per il controllo delle crisi epilettiche come quelli a base di carbamazepina e acido valproico.

Induttore enzimatico CYP₃A₄,CYP₂E₁,CYP₂C₁₉,CPY₁A₂

Potenzia Nifedipina, Diltiazem

• Ginseng

Il ginseng riduce le concentrazioni plasmatiche del warfarin e l’INR (Hu et al., 2005) e quindi può influire sugli effetti di sanguinamento del warfarin.

Inoltre, può rafforzare gli effetti di sanguinamento dell’eparina, dell’aspirina e di farmaci anti-infiammatori non steroidei come l’ibuprofene, il naproxene, il ketoprofene.

La combinazione di ginseng con gli inibitori della MAO può causare mal di testa, disturbi del sonno, nervosismo e iperattività.

• Kiwi

Il Kiwi contiene un elevato contenuto di serotonina che può generare un effetto sinergico quando combinato con gli SSRI (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina). Questa interazione può produrre livelli ematici di serotonina troppo elevati, provocando nel paziente stati di agitazione, confusione, mal di testa e nausea. Inoltre, il Kiwi può aumentare il rischio di sanguinamento quando assunto con alcuni farmaci quali aspirina, warfarin, eparina, antiaggreganti piastrinici ed altri FANS come l’ibuprofene, naprossene.

• Latte

Il consumo di latte, latticini e gelati dovrebbe essere evitato in concomitanza con l’assunzione di carbone attivo, di cui potrebbero vanificare l’effetto, stimolando la fermentazione intestinale, o alcuni antibiotici come le tetracicline che vengono chelati dal calcio presente nel latte con conseguente limitazione dell’assorbimento.

Latte e derivati dovrebbero inoltre essere evitati in associazione con l’assunzione di preparati a base di acidi grassi polinsaturi, ai fini di evitare il legame di questi ultimi con il calcio.

• Limone

Il succo di limone o di altri agrumi, ricco di vitamina C, migliora l’assorbimento del ferro. Si spiega così perché molti integratori a base di ferro contengono anche questa vitamina o riportano nel foglietto illustrativo il suggerimento di associarne l’assunzione a una fonte di vitamina C.

• Liquirizia

L’acido glicirrizico contenuto nella liquirizia può causare ritenzione di acqua e sodio e riduzione di potassio. Ne va quindi evitata l’assunzione con farmaci a base di digossina usati per trattare l’insufficienza cardiaca congestizia e le anomalie del ritmo cardiaco. Può rendere anche meno efficaci i farmaci per la pressione arteriosa o i diuretici (tra cui idroclorotiazide e spironolattone).

• Mango

E’ stato mostrato che il mango può interferire con warfarin e incrementare i livelli di INR (rapporto internazionale normalizzato, una misura della via estrinseca della coagulazione) in media del 38%, senza però portare ad emorragia.

• Mirtillo

Il succo di mirtillo contiene flavonoidi che inibiscono CYP₂C₉, aumentando la concentrazione plasmatica del warfarin, con un conseguente aumento della possibilità di emorragie (Suvarna et al., 2003). Il mirtillo quindi non altera la farmacocinetica o il legame con le proteine plasmatiche del warfarin, ma la sua farmacodinamica (Mohammed Abdul et al., 2008).

Presenta sinergia con gli ipotensivi.

• Papaya

La papaya sembra potenziare gli effetti del warfarin (Izzo et al., 2005).

• Pompelmo

Il succo di pompelmo può modificare la disponibilità di farmaci come le statine (simvastatina, torvastatina,..) e i calcio antagonisti (nifedipina, diltiazem, verapamil). Infatti, le furanocumarine e i flavonoidi presenti possono anche interferire con l’assorbimento di alcuni farmaci, in particolare gli antibiotici.

Va evitata l’assunzione con farmaci come ciclosporina, buspirone, chinino (anti-malarico), triazolam, e alcuni farmaci antistaminici e per l’ipertensione.

Il pompelmo (succo e polpa) è un potente induttore di CYP₃A₄ e CYP₂C₉ e diminuisce l’effetto anticoagulante del warfarin (Brandin, 2007).

• Tè verde

L’assunzione di tè verde è stata riportata ridurre l’INR durante terapia con warfarin, antagonizzandone quindi l’azione (Taylor & Wilt, 1999). E’ possibile che questo effetto sia dovuto alla elevata quantità di vitamina K che contiene (Izzo et al., 2005; Heck et al., 2000).

• Vitamina A

La vitamina A aumenta gli effetti del warfarin e questo potrebbe condurre ad un aumentato rischio di emorragia (Harris, 1995).

Il retinolo e l’acido retinoico sono forti inibitori dei CYP1A1, 2C8 e 2C19. Quindi, la vitamina A aumenta l’azione del Warfarin inibendo il suo catabolismo e incrementandone i livelli plasmatici (Yamazaki & Shimada, 1999). Per questa ragione, durante la terapia con warfarin, è meglio evitare l’assunzione di vitamina A o l’apporto eccessivo di alimenti che la contengono.

• Vitamina C

La vitamina C sembra interagire con i farmaci anticoagulanti come il warfarin. Alte dosi di vitamina C possono bloccare l’azione del warfarin, con necessità di aumento della dose per mantenerne l’efficacia. Le persone che assumono anticoagulanti dovrebbero quindi limitare l’assunzione di vitamina C a un grammo al giorno (Hendler & Rorvik, 2001).

• Vitamina E

La vitamina E (alfa-tocoferolo) è in grado di interferire con l’aggregazione piastrinica, grazie alla sua capacità di inibire la produzione di perossido di idrogeno nelle piastrine (Pignatelli et al., 1999). Su tale base, si può ipotizzare un effetto additivo tra alfa-tocoferolo e farmaci che interferiscono con la coagulazione del sangue quali warfarin, eparina e acido acetilsalicilico.

La somministrazione concomitante di vitamina E (400 UI/die) e di warfarin può in effetti aumentare l’INR e incrementare il rischio di sanguinamento (Corrigan & Ulfers, 1981).

• Vitamina K

La vitamina K è necessaria per permettere l’attivazione della protrombina e dei fattori VII, IX e X. La vitamina K è un cofattore della glutammato-carbossilasi, che permette la conversione del glutammato in gamma-carbossiglutammato. La gamma-carbossilazione conferisce la capacità di legare ioni calcio (Bügel, 2008).

Gli anticoagulanti orali agiscono come detto interferendo con il meccanismo d’azione della vitamina K. L’assunzione di alimenti ricchi di vitamina K va ridotta o eliminata, in quanto l’apporto troppo elevato di questa vitamina può compromettere l’efficacia della terapia degli anticoagulanti (Capasso et al., 2000). Tra questi alimenti vi sono: vegetali a foglia verde e larga (lattuga, spinaci, cime di rapa), fegato, prosciutto cotto, soia, cavolo rosso, cràuti, cavolfiore, broccoli, bietola. Quindi le persone a rischio di trombosi e in trattamento con farmaci anticoagulanti orali dovrebbero limitare e se possibile eliminarne l’assunzione.

Dati recenti hanno dimostrato che anche i supplementi multivitaminici da banco contengono sufficiente vitamina K1 per alterare significativamente i parametri della coagulazione (Rohde et al., 2007).

• Zenzero

Lo zenzero sembrerebbe aumentare l’attività degli anticoagulanti (Vaes & Chyka, 2000) e ridurre l’attività dei farmaci metabolizzati da CYP₁A₂ e CYP₃A₄.

Da rilevare che le interazioni più significative e più documentate sono quelle che riguardano la famiglia del citocromo p450, una superfamiglia enzimatica di emoproteine appartenente alla sottoclasse enzimatica delle ossidasi a funzione mista (o monoossigenasi). I citocromi P450 sono i maggiori attori coinvolti nella detossificazione dell’organismo, essendo in grado di agire su una gran numero di differenti substrati, sia esogeni (farmaci e tossine di origine esterna) che endogeni (prodotti di scarto dell’organismo). Spesso prendono parte a complessi con funzione di catena di trasporto di elettroni, noti come sistemi contenenti P450. Le reazioni catalizzate dalle isoforme del citocromo P450 sono svariate. La più comune è una classica reazione da monossigenasi: il trasferimento di un atomo di ossigeno dall’ossigeno molecolare ad un substrato organico, con riduzione del secondo atomo di ossigeno ad acqua:

RH + O₂ + 2H⁺ + 2e^– → ROH + H₂O

Il metabolismo dei farmaci, infatti, può essere suddiviso in una prima fase, in cui agisce il p450, che comprende ossidazione, riduzione o idrolisi e una seconda fase di coniugazione. Il p450 agisce con una reazione di monossigenazione:

• Il P450 contiene ferro ferrico (3+) e si lega al farmaco
• Riceve un elettrone dall’enzima NADPH-P450 reduttasi che riduce il ferro à2+
• Si combina con l’ossigeno molecolare, H+ e un secondo elettrone (fornito dall’enzima di sopra) per formare il complesso Fe(2+)+OOH-DH
• Si lega un altro H+ per formare acqua e il complesso Fe(3+)O-DH
• Il gruppo Fe(3+)-O estrae un H da DH con formazione di radicali liberi di breve durata, liberazione del complesso farmaco ossidato e rigenerazione del P450.

La famiglia del citocromo P450 è una famiglia molto numerosa (sono note più di 7700 distinte macromolecole di tipo CYP) ed è proprio questa variabilità che gli permette di metabolizzare tante sostanze diverse: c’è tuttavia un membro che è coinvolto nella maggior parte delle reazioni di detossificazione (36%), ossia il CYP₃A₄. E’ proprio su questo citocromo che si hanno gran parte delle interazioni.

Da tempo si sa che il succo di pompelmo può essere responsabile di alcuni difetti o eccessi di assorbimento di numerosi farmaci. Il meccanismo predominante di queste interazioni è l’inibizione del CYP₃A₄ nell’intestino tenue (quindi non nel fegato) che provoca una significativa riduzione del metabolismo presistemico del farmaco e quindi una maggiore concentrazione del farmaco nel sangue. In realtà ci sono ancora parecchi studi in corso perché non si è capito precisamente quali sono i componenti del pompelmo che causano questa interazione: inizialmente si pensava all’alto contenuto di flavonoidi ma studi seguenti hanno chiarito che l’ipotesi era sbagliata. Infatti analizzando l’ananas e altri frutti hanno visto che, nonostante l’ananas avesse il minor contenuto in flavonoidi, aveva il maggior effetto inibitorio. Una cosa interessante dell’interazione tra pompelmo e CYP₃A₄ è il fatto che il succo di pompelmo non deve essere per forza assunto simultaneamente al farmaco per avere l’interazione: è stato visto che la biodisponibilità dei farmaci risulta raddoppiata dal pompelmo anche se preso 12 ore dopo l’ingestione del farmaco. La cosa sorprendente è che non servono dosi esageratamente alte di questo frutto: meno di 250 ml (un bicchiere) di succo di pompelmo possono essere sufficienti. Dopo l’ingestione, un substrato contenuto nel pompelmo si lega all’isoenzima intestinale causando una inibizione dell’espressione del CYP₃A₄ determinando l’inibizione del metabolismo di taluni farmaci nell’intestino con un accumulo che potrebbe portare ad effetti tossici. I livelli intestinali di CYP₃A₄ possono essere ridotti del 47% entro un paio d’ore dall’assunzione di pompelmo [Grande LA et al, 2009]. Entro 4 ore dall’ingestione, avviene una riduzione della concentrazione effettiva del CYP₃A₄, con effetti che durano da 24 a 72 ore, sicché anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l’interazione resta ugualmente significativa.

Tra i farmaci influenzati dal succo di pompelmo rientrano [Maskalyk J., 2002; Drug administration and grapefruit juice, 2001; McNecce J., 2002]:

• farmaci antiipertensivi calcio antagonisti o bloccanti dei canali del calcio (amlodipina, felodipina, nifedipina, nimodipina)
• ansiolitici e modulatori del SNC (buspirone, diazepam, midazolam, triazolam, carbamazepina)
• inibitori della HMG-CoA reduttasi, utilizzati per ridurre i livelli di colesterolo inibendo l’enzima HMG-CoA reduttasi che converte l’HMG-CoA in acido mevalonico (precursore del colesterolo)
• immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)
• antivirali (saquinavir)
• antistaminici (terfenadina)
• antiaritmici (amiodarone)
• antibiotici
• statine (atorvastna, lovastatina, prava statina, simvastatina)

Altri alimenti che influenzano negativamente l’attività del citocromo sono:

• uva: il resveratrolo è un inibitore irreversibile di CYP₃A₄ e un inibitore reversibile di CYP₂E₁. Il farmaco più coinvolto è la ciclosporina, un principio attivo con effetto immunosoppressivo
• mirtillo rosso: sono stati descritti ben 8 casi di interazione tra il succo di pompelmo e warfarin, un farmaco anticoagulante cumarinico
• crescione: influenza l’attività del chlorzoxazone, un miorilassante usato per trattare spasmi muscolari

Altri studi in vitro stanno evidenziando altre interazioni con il P450 da parte di arance, mandarini, mele, spinaci, pomodori e avocado.

In conclusione si sottolinea il concetto che il cibo va considerato un farmaco come tutti gli altri: del cibo bisogna conoscere i principi attivi, le dosi, le controindicazioni, gli effetti collaterali e le interazioni. In definitiva le istruzioni per l’uso.

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